Όλο και περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν το ρόλο της μεταβλητότητας της γλυκόζης (GV) στην ανάπτυξη διαβητικών επιπλοκών, ιδιαίτερα καρδιαγγειακών (CV). Πολλές μελέτες παρατήρησης και post hoc αναλύσεις μελετών, όπως η ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) (2), η DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Subjects With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events), η VADT (δVeterans Affairs Diabetes Trial), η ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) και η EMPAREG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) επιβεβαιώνουν ότι στον διαβήτη τύπου 2, η μακροχρόνια GV, όσον αφορά τη μεταβλητότητα γλυκόζης νηστείας είτε της HbA1c, συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών τόσο μακροαγγειακών όσο και μικροαγγειακών. Πρόσφατα, μια εκ των υστέρων ανάλυση της μελέτης ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) προσθέτει ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο για αυτό το θέμα.
Αυτή η ανάλυση δείχνει ότι η μεταβλητότητα της HbA1c αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα της συνολικής θνησιμότητας σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και προηγούμενο καρδιαγγειακό επεισόδιο ή υψηλό κίνδυνο για καρδιακή νόσο. Αξίζει να σημειωθεί ότι, με άφθονες μετρήσεις στη μελέτη ACCORD, ήταν δυνατό για πρώτη φορά να συγκριθούν τα αποτελέσματα GV μεταξύ των συνηθισμένων και των εντατικών θεραπειών.
Όπως είναι γνωστό, αναφέρθηκε αυξημένη συνολική θνησιμότητα στο σκέλος εντατικής θεραπείας της μελέτης ACCORD, με αποτέλεσμα την πρόωρη διακοπή της μελέτης. Σε αυτήν την post hoc ανάλυση προκύπτει ότι η μεταβλητότητα της HbA1c, μαζί με ένα υψηλότερο μέσο επίπεδο HbA1c, εμπλέκεται στην αυξημένη ολική θνησιμότητα, ιδιαίτερα στο σκέλος της εντατικής θεραπείας. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτός ο συνδυασμός μπορεί να εξηγήσει την υψηλή συνολική θνησιμότητα που βρέθηκε σε αυτήν την ομάδα. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να έχει και άλλες πιθανές εξηγήσεις. Σύμφωνα με την ACCORD, στο σκέλος της εντατικής θεραπείας αναφέρθηκε υψηλό ποσοστό υπογλυκαιμίας και έχει προταθεί ως μια πιθανή εξήγηση της αυξημένης θνησιμότητας. Ταυτόχρονα, γνωρίζουμε καλά πλέον, ότι η GV σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επομένως, η υψηλή συνολική θνησιμότητα στο σκέλος της εντατικής θεραπείας της ACCORD μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της υψηλής επίπτωσης υπογλυκαιμίας που προκαλείται από υψηλή GV. Επιπλέον, το πώς ανένηψαν από την υπογλυκαιμία τα άτομα της μελέτης μπορεί επίσης να εμπλέκεται: η αντιδραστική υπεργλυκαιμία μετά την υπογλυκαιμία είναι επίσης ένα θέμα αυξημένης GV, οδηγώντας σε μια επικίνδυνη κατάσταση που συνδέεται με τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών.
Πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η GV μπορεί επίσης να προκαλέσει το φαινόμενο της λεγόμενης «μεταβολικής μνήμης», το οποίο δεν μπορεί να αποκλειστεί στην κλινική πράξη. Πρόσφατα, έχει προταθεί ότι οι διακυμάνσεις της γλυκόζης παράγουν μια ελαττωματική αντιοξειδωτική απόκριση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε υψηλότερη έκθεση των ιστών και των κυττάρων σε οξειδωτικό στρες, μια πολύ καλά αναγνωρισμένη αιτία τόσο της «μεταβολικής μνήμης» όσο και των διαβητικών επιπλοκών. Αυτή η post hoc ανάλυση αξιολογεί τη μεταβλητότητα της HbA1c μόνο μετά από 8 μήνες από την έναρξη της μελέτης. Αυτό σημαίνει ότι η απώλεια των τιμών της GV κατά την προηγούμενη περίοδο ενδέχεται να έχει επηρεάσει το τελικό αποτέλεσμα.
Η μελέτη συνδέει τη μακροπρόθεσμη μεταβλητότητα της HbA1c με την επίπτωση της ολικής θνησιμότητας, αλλά, δυστυχώς, αποτυγχάνει να αποσαφηνίσει τον πιθανό ρόλο της βραχυπρόθεσμης GV. Το ζήτημα είναι ότι ενώ τα πειραματικά ευρήματα υποδηλώνουν το οξειδωτικό στρες ως τον πιθανό μηχανισμό που συνδέει την βραχυπρόθεσμη GV και τις επιπλοκές, οι πιθανοί μηχανισμοί για τη μακροχρόνια GV παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Είναι πιθανό ότι παρόλο που το οξειδωτικό στρες προκαλείται επίσης κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας GV, η ποιότητα της ιατρικής φροντίδας είτε η συνολική τήρηση των θεραπείας μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο σε αυτήν την περίπτωση.
Υπάρχει σαφής διαφορά μεταξύ της «βραχυπρόθεσμης» και «μακροπρόθεσμης» GV. Η μακροπρόθεσμη GV βασίζεται σε μετρήσεις από επίσκεψη σε επίσκεψη HbA1c και γλυκόζης πλάσματος νηστείας, με τον επακόλουθο υπολογισμό της σταθερής απόκλισης και του συντελεστή διακύμανσης. Η μακροπρόθεσμη GV αντανακλά εν μέρει την υπεργλυκαιμία: συσχετίζεται είτε με τις μέσες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είτε με τη μέση HbA1c. Η βραχυπρόθεσμη GV έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, εκφράζοντας τον πιθανό κίνδυνο επεισοδίων είτε υπεργλυκαιμίας είτε υπογλυκαιμίας. Επί πολλά χρόνια, η βραχυπρόθεσμη GV υπολογιζόταν από την αυτοπαρακολούθηση των μετρήσεων γλυκόζης στο αίμα (SMBG), αλλά αυτή η μέθοδος έχει αντικατασταθεί προοδευτικά τα τελευταία χρόνια με τη συνεχή καταγραφή της γλυκόζης (CGM). Η SMBG στην καλύτερη περίπτωση παρέχει ένα σύντομο προφίλ ημερήσιας γλυκόζης στο αίμα, ενώ η CGM με μετρήσεις γλυκόζης ανά χρονικά διαστήματα 5 λεπτών είναι μια πιο ολοκληρωμένη καταγραφή που καλύπτει και τις 2 περιόδους ημέρας και νύχτας και θεωρείται ως ο χρυσός κανόνας για την αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης GV. Ας ελπίσουμε ότι, νέα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του «χρονικού εύρους» της γλυκαιμίας στις διαβητικές επιπλοκές μπορούν να συμβάλουν στην καλύτερη διευκρίνιση του ρόλου της βραχυπρόθεσμης GV στην ανάπτυξη αυτών των επιπλοκών.
Συμπερασματικά, έφθασε ο καιρός να αντιμετωπίζουμε θεραπευτικά τη μεταβλητότητα της γλυκόζης (GV); Φαίνεται λογικό πλέον ότι η αντιμετώπιση και διόρθωση της GV πρέπει να αποτελεί μέρος της θεραπείας της υπεργλυκαιμίας σήμερα.
Βιβλιογραφία
Sheng C-S, et al. Prognostic significance of long-term HbA1c variability for all-cause mortality in the ACCORD trial. Diabetes Care 2020;43:1185–1190
Antonio Ceriello. Glucose Variability and Diabetic Complications: Is It Time to Treat? Diabetes Care 2020 Jun; 43(6): 1169-1171.
