Η ανάπτυξη νέων φαρμακευτιικών θεραπειών που στοχεύουν τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL), τη λιποπρωτεΐνη a Lp(a) και τριγλυκερίδια (TG) για την πρόληψη του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου των ασθενών (ASCVD) έχει επιταχυνθεί πολύ κατά την τελευταία δεκαετία. Οι περισσότερες κατευθυντήριες οδηγίες συνεχίζουν να προτείνουν την μεγαλύτερη ανεκτή δόση στατίνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μείωση των επιπέδων LDL, καθώς και την προσθήκη εζετιμίμπης για ασθενείς που διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο για ASCVD. Εκτός από αυτές τις συστάσεις, σχεδόν όλες οι οδηγίες υποστηρίζουν τώρα τη χρήση αναστολέων proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) για τη μείωση των επιπέδων LDL των ασθενών και του κινδύνου για ASCVD.
Υπάρχουν πολλές επιπλέον νέες θεραπείες. Ας τις δούμε μια προς μια:
Στους ασθενείς που η LDL παραμένει ψηλότερα από το στόχο παρά τη χορήγηση του συνδυασμού μιας στατίνης με εζετιμίμπη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης ενός ενέσιμου αναστολέα PCSK9.
Η πρωτεΐνη PCSK9 προάγει την αποικοδόμηση του υποδοχέα της LDL, με αποτέλεσμα μειωμένη κάθαρση της LDL από την κυκλοφορία του αίματος. Οι αναστολείς PCSK9 alirocumab και evolocumab είναι μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν την πρωτεΐνη PCSK9 και αυξάνουν τη δραστικότητα του υποδοχέα της LDL. Τα δυο αυτά νεότερα φάρμακα έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της LDL 60% κατά μέσο όρο.
Οι μελέτες ODYSSEY OUTCOMES και FOURIER ήταν δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες με ασθενείς που είχαν κλινική αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD), οι οποίοι, παρά τη θεραπεία με στατίνη, είχαν αρχικά επίπεδα LDL ≥ 70 mg / dL. Η μελέτη ODYSSEY OUTCOMES έδειξε μια σχετική μείωση 15% (απόλυτη μείωση κινδύνου, 1,6%) των καρδιαγγειακών (CV) συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν alirocumab κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 2,8 ετών. Ομοίως, στη μελέτη FOURIER, το evolocumab μείωσε σημαντικά την πρωτογενή σύνθετη έκβαση κινδύνου κατά 15% (λόγος κινδύνου, 0,85, 95% CI, 0,79-0,92, P <.001; απόλυτη μείωση κινδύνου, 1,59%) σε μια μέση παρακολούθηση 2,2 ετών.
Τα δεδομένα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξαν ότι ο ερευνητικός παράγοντας inclisiran μειώνει αποτελεσματικά τα επίπεδα LDL σε ασθενείς με ASCVD ή ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH).
Το inclisiran είναι ένα μικρό RNA μόριο που στοχεύει το αγγελιοφόρο RNA της PCSK9, μειώνοντας έτσι την ηπατική σύνθεση της PCSK9. Τα πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα από 3 μελέτες (ORION-9, ORION-10 και ORION-11) έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα του inclisiran στη μείωση των επιπέδων LDL.
Στη μελέτη ORION-9, 482 ασθενείς με HeFH τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 300 mg inclisiran ή εικονικό φάρμακο τις ημέρες 1, 90, 270 και 450 της μελέτης. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν μείωση του επιπέδου LDL κατά 39,7% σε ασθενείς που έλαβαν inclisiran σε σύγκριση με την αύξηση του επιπέδου LDL κατά 8,2% που σημειώθηκε στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη ORION-10 συμμετείχαν 1.561 ασθενείς με ASCVD και μέσο επίπεδο LDL 104 mg / dL ενώ στη μελέτη ORION-11 συμμετείχαν 1.617 ασθενείς με μέσο επίπεδο LDL 105 mg / dL . Οι ασθενείς τόσο στην ORION-10 όσο και στην ORION-11 τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τέσσερις ενέσεις inclisiran ή εικονικού φαρμάκου τις ημέρες 1, 90, 270 και 450. Η μεταβολή στα επίπεδα LDL από την έναρξη έως την ημέρα 510 μεταξύ των ομάδων inclisiran και εικονικού φαρμάκου ήταν −52,3% (95% CI, −55,7 έως −48,8, P <.001; ARR, −54.1 mg / dL) στην ORION-10. Παρόμοια ευρήματα καταδείχθηκαν και στην ORION-11. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις ORION-10 και ORION-11 ήταν παρόμοιες μεταξύ των ομάδων inclisiran και εικονικού φαρμάκου. Αν και οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν πιο συχνές στην ομάδα inclisiran, εμφανίστηκαν σε <5% των συμμετεχόντων.
Τα αποτελέσματα της μελέτης ORION-4, μιας μελέτης κλινικών αποτελεσμάτων σχετικά με τις επιδράσεις του inclisiran σε άτομα με καρδιαγγειακές παθήσεις, αναμένεται να δημοσιευθούν το 2025.
Σε άτομα υψηλού κινδύνου με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων παρά τη θεραπεία με στατίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εικοσιπεντανοϊκού αιθυλίου (IPE) σε μεγάλη δόση.
Το ΙΡΕ είναι ένα υψηλής δόσης, πολύ καθαρό συνθετικό παράγωγο του εικοσιπεντανοϊκού οξέος (ΕΡΑ), το οποίο εγκρίθηκε αρχικά για ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία. Ωστόσο, μελέτες για το IPE έχουν δείξει άλλα οφέλη στη χρήση του. Η μελέτη REDUCE-IT τυχαιοποίησε 8.179 ασθενείς υψηλού κινδύνου με αυξημένα επίπεδα TG που ελάμβαναν θεραπεία με στατίνη για να λάβουν επιπρόσθετα συνολικά 4 g IPE (2 g δύο φορές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο για ένα μέσο όρο 4,9 ετών. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι ο σχετικός κίνδυνος για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν 25% χαμηλότερος (απόλυτη μείωση, 4,8%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 4 g IPE από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μείωση των συμβάντων που παρατηρήθηκε στη μελέτη REDUCE-IT ήταν μεγαλύτερη από αυτήν που προέβλεπε η μείωση των επιπέδων TG μόνο, υποδηλώνοντας οφέλη του IPE πέρα από εκείνα της μείωσης των TG. Με βάση αυτά τα ευρήματα, τον Δεκέμβριο του 2019, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το IPE ως συμπληρωματική θεραπεία για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης CV συμβάντων σε ενήλικες με αυξημένα επίπεδα TG. Η Ευρωπαϊκή Ένωση Φαρμάκων (EMA) αναμένεται να ολοκληρώσει την αναθεώρησή της για το IPE για αυτήν τη δευτερεύουσα ένδειξη έως το τέλος του 2020.
Τα αποτελέσματα της REDUCE-IT τονίζουν το ρόλο των TG στην ανάπτυξη του ASCVD και μπορεί να έχουν σημαντικές επιδράσεις στη στρατηγική της αντιμετώπισης της δυσλιπιδαιμίας. Αν και βρίσκονται σε εξέλιξη περισσότερες μελέτες, οι αναθεωρημένες οδηγίες ESC / EAS του 2019 ενθαρρύνουν τη χορήγηση της IPE σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που έχουν επίπεδα TG μεταξύ 135 και 499 mg / dL παρά τη θεραπεία με στατίνη.
Το βεμπεδοϊκό οξύ μπορεί να αποδειχθεί μια νέα επιλογή στην αντιμετώπιση της υπερχοληστεριναιμίας για τους ασθενείς που δεν ανέχονται τις στατίνες ή δεν ρυθμίζονται με μονοθεραπεία με στατίνες.
Το βεμπεδοϊκό οξύ πήρε έγκριση από το FDA και το EMA τον Φεβρουάριο του 2020. Είναι αναστολέας της τριφασικής φωσφορικής αδενοσίνης και μειώνει τη σύνθεση της χοληστερόλης ρυθμίζοντας τους υποδοχείς της LDL στο ήπαρ. Με αυτό τον τρόπο προάγει την κάθαρση της χοληστερόλης από το αίμα.
Δυο μελέτες φάσης 3, η CLEAR Harmony και η CLEAR Wisdom, αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του βεμπεδοϊκού οξέος ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης σε ασθενείς με ASCVD και / ή HeFH έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη CLEAR Harmony αξιολόγησε τους ασθενείς για 1 έτος και η μελέτη CLEAR Wisdom για 12 εβδομάδες. Και οι δύο μελέτες έδειξαν σημαντικές μειώσεις των επιπέδων LDL σε ασθενείς που έλαβαν πρόσθετο βεμπεδοϊκό οξύ σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ένα αξιοσημείωτο εύρημα ασφάλειας στη μελέτη Clear Harmony ήταν ο αυξημένος κίνδυνος ουρικής αρθρίτιδας στο σκέλος της θεραπείας.
Το ένζυμο που απαιτείται για την ενεργοποίηση του βεμπεδοϊκού οξέος είναι ειδικό για το συκώτι και δεν υπάρχει στον μυϊκό ιστό, επομένως το βεμπεδοϊκό οξύ είναι μια πιθανή επιλογή για τους ασθενείς που έχουν δυσανεξία στη θεραπεία με στατίνη λόγω μυοσίτιδας. Μια μελέτη 12 εβδομάδων, η CLEAR Tranquility, αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του βεμπεδοϊκού οξέος με εζετιμίμπη έναντι εζετιμίμπης με placebo σε ασθενείς με ιστορικό δυσανεξίας στη στατίνη και αυξημένα επίπεδα LDL. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι ο συνδυασμός βεπεδοϊκού οξέος με εζετιμίμπη μείωσε τα επίπεδα της LDL 28% περισσότερο από το εικονικό φάρμακο συν την εζετιμίμπη. Εν αναμονή του κόστους, αυτή η από του στόματος θεραπεία συνδυασμού μπορεί να αποτελέσει μια αποτελεσματική εναλλακτική λύση για ασθενείς με δυσανεξία στη θεραπεία με στατίνη.
Αυτή τη στιγμή τρέχει η μελέτη CLEAR Outcome, η οποία περιλαμβάνει περίπου 12.600 ασθενείς με υψηλό κίνδυνο CV με αυξημένα επίπεδα LDL που δεν έχουν δυσανεξία στη θεραπεία με στατίνη. Η μελέτη αξιολογεί την αποτελεσματικότητα του βεμπεδοϊκού οξέος ως μονοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου και αναμένεται να ολοκληρωθεί το 2022.
Οι θεραπείες γονιδιακής σίγασης (gene silencing) που στοχεύουν στη λιποπρωτεΐνη Lp(a) και στα τριγλυκερίδια είναι αρκετά υποσχόμενες στην αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών.
Αρκετοί νέοι αντιπληροφοριακοί ολιγονουκλεοτιδικοί παράγοντες ικανοί να καταστέλλουν βασικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες στις οδούς της λιποπρωτεΐνης Lp(a) και της απολιποπρωτεΐνης CIII (apo CIII) βρίσκονται υπό διερεύνηση. Με παρόμοιο τρόπο όπως το inclisiran, αυτοί οι παράγοντες είναι ειδικοί για τα ηπατοκύτταρα λόγω της παρουσίας τροποποίησης GalNAc.
Μια τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο μελέτη με 286 συμμετέχοντες με ASCVD και αυξημένα επίπεδα Lp(a) έδειξε μείωση κατά 80% της Lp(a) στους ασθενείς που έλαβαν το υψηλότερο δοσολογικό σχήμα TQJ230 (AKCEA-APO (a) -LRx) (20) mg εβδομαδιαίως) σε σύγκριση με μείωση 6% μεταξύ των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι πιο συχνές από τις οποίες ήταν η αντίδραση στο σημείο της ένεσης. Επιπλέον, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον αριθμό των αιμοπεταλίων ή στην ηπατική και νεφρική λειτουργία μεταξύ των ομάδων TQJ230 (AKCEA-APO (a) -LRx) και εικονικού φαρμάκου. Παρόμοιες δραματικές μειώσεις παρατηρήθηκαν στα επίπεδα apo CIII και TG σε μια άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε το ISIS 678354 (AKCEA-APOCIII-LRx). Αυτά τα πολλά υποσχόμενα πρώιμα δεδομένα έχουν προκαλέσι μια ανυπομονησία για τα αποτελέσματα των τρεχουσών κλινικών μελετών φάσης 3 και για τις δύο θεραπείες.
