Εμβόλια mRNA
Τα εμβόλια mRNA περιέχουν αγγελιοφόρο RNA (messenger RNA), ένα μόριο RNA μονής έλικας που συμπληρώνει το DNA. Δημιουργείται στον πυρήνα, όταν το DNA μεταγράφεται από την RNA πολυμεράση για να δημιουργηθεί το προ-mRNA. Το προ-mRNA στη συνέχεια μετατρέπεται σε mRNA, το οποίο εξάγεται από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα και «διαβάζεται» από τα ριβοσώματα (ο μηχανισμός μετάφρασης των κυττάρων) για να παραχθούν οι πρωτεϊνες.
Τα εμβόλια mRNA χρησιμοποιούν εργαστηριακό mRNA ενθυλακωμένο σε νανοσωματίδια. Η μετάφραση του mRNA έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ενός πρωτεϊνικού αντιγόνου που προκαλεί ανοσολογική απόκριση. Τα εμβόλια mRNA μεταφέρουν το mRNA απευθείας στο κυτταρόπλασμα, όπου μεταγράφονται από ριβοσώματα. Το mRNA δεν εισέρχεται στον πυρήνα και συνεπώς δεν μπορεί να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα. Η παρουσία του στο κύτταρο είναι παροδική, μεταβολίζεται γρήγορα και αποβάλλεται μέσω κυτταρικών μηχανισμών επεξεργασίας. Τα εμβόλια mRNA δεν χρησιμοποιούν κανένα στοιχείο ενός οργανισμού.
Σε αντίθεση με τα συμβατικά εμβόλια, τα οποία μπορεί να χρειαστούν μήνες για την παραγωγή, τα εμβόλια mRNA μπορούν να δημιουργηθούν γρήγορα και να κλιμακωθούν πιο εύκολα επειδή χρησιμοποιούν τον γενετικό κώδικα ενός οργανισμού.
Η έννοια των εμβολίων mRNA αναπτύχθηκε για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1990. Ωστόσο, λόγω της δυσκολίας με την αστάθεια του mRNA, των προκλήσεων παράδοσης και άλλων παραγόντων, το πεδίο αυτό δεν σημείωσε σημαντική πρόοδο μέχρι την τελευταία δεκαετία, όταν οι τεχνολογικές εξελίξεις και οι χρηματοδοτήσεις οδήγησαν σε σημαντική ανάπτυξη. Πριν από την πανδημία COVID-19, ορισμένα εμβόλια mRNA που στοχεύουν λοιμώδη νοσήματα όπως το HIV-1, η λύσσα, η Zika και η γρίπη ήταν ήδη σε κλινικές μελέτες, όπως και τα εμβόλια mRNA που στοχεύουν πολλαπλές κακοήθειες αιματολογικών και συμπαγών οργάνων.
Λίγο μετά την εμφάνιση της πανδημίας COVID-19, η Pfizer και η BioNTech άρχισαν να αναπτύσσουν ένα εμβόλιο mRNA κατά του SARS-CoV-2, όπως και η Moderna – το τελευταίο σε συνεργασία με το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμώξεων.
Το εμβόλιο των Pfizer-BioNTech, BNT162b2, χρησιμοποιεί mRNA για να δημιουργήσει το πεδίο δέσμευσης υποδοχέα της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2. Η πρωτεΐνη ακίδα είναι αυτή μέσω της οποίας ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 προσκολλάται στα κύτταρα ξενιστές και εισέρχεται στον ανθρώπινο οργανισμό.
Το εμβόλιο της Moderna, mRNA-1273, χρησιμοποιεί mRNA για τη δημιουργία της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 σταθεροποιημένης. Και τα δύο εμβόλια αποτελούν μέρος του Operation Warp Speed, το οποίο επέτρεψε την ταχεία επένδυση στα εμβόλια και τις μελέτες τους. Μελέτες αυτών των εμβολίων έχουν δείξει ότι είναι πολύ αποτελεσματικά στην πρόληψη της συμπτωματικής λοίμωξης COVID-19 όπως επίσης και ασφαλή, μετά από αρκετούς μήνες παρακολούθησης.
Εμβόλια ιικού φορέα
Τα εμβόλια ιικού φορέα χρησιμοποιούν είτε μη παθογόνους μικροοργανισμούς είτε πλασμίδια ως φορέα. Τα γονίδια ενός παθογόνου μικροοργανισμού εισάγονται στο γονιδίωμα του φορέα. Το εμβόλιο μεταφέρει τον φορέα, ο οποίος μολύνει τα κύτταρα του ανθρώπου και μετά ταξιδεύει στον πυρήνα. Εκεί, τα γονίδια του παθογόνου εκφράζονται, με αποτέλεσμα τη δημιουργία του αντιγόνου. Το αντιγόνο στη συνέχεια εκφράζεται στην επιφάνεια του ανθρώπινου κυττάρου, με αποτέλεσμα την πρόκληση ανοσοαπόκρισης. Αυτή περιλαμβάνει και κυτταρική (με Τ λεμφοκύτταρα) και χυμική (με Β λεμφοκύτταρα) απόκριση.
Τα εμβόλια ιικού φορέα μπορούν να είναι αναπαραγόμενα ή μη αναπαραγόμενα:
- Τα εμβόλια με αναπαραγόμενους ιικούς φορείς μολύνουν τα ανθρώπινα κύτταρα, με αποτέλεσμα την παραγωγή του αντιγόνου του εμβολίου. Ο ιικός φορέας παράγεται επίσης και στη συνέχεια μπορεί να μολύνει νέα κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια δημιουργούν περισσότερο ιικό αντιγόνο.
- Τα εμβόλια με μη αναπαραγόμενους ιικούς φορείς μολύνουν τα ανθρώπινα κύτταρα, με αποτέλεσμα την παραγωγή του αντιγόνου του εμβολίου, αλλά ο ιικός φορέας δεν μπορεί να αναπαραχθεί.
Λίγο μετά την εμφάνιση της πανδημίας COVID-19, η AstraZeneca και το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης συνεργάστηκαν για την ανάπτυξη ενός εμβολίου με ιικό φορέα, χρησιμοποιώντας ως φορέα ένα τροποποιημένο αδενοϊό χιμπατζήδων που δε μπορεί να αναπαραχθεί, τον ChAdOx1. Περιέχει ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ακίδα SARS-CoV-2. Το εμβόλιο αποτελεί μέρος της λειτουργίας Warp Speed του HHS και χρηματοδοτείται επίσης από το Υπουργείο Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου και την Αρχή Προηγμένης Έρευνας και Ανάπτυξης Βιοϊατρικής. Μελέτες έχουν δείξει ότι είναι αποτελεσματικό στην πρόληψη του συμπτωματικού COVID-19 και επίσης ασφαλές, μετά από αρκετούς μήνες παρακολούθησης.
Πολλά εμβόλια με ιικούς φορείς που χρησιμοποιούν ιούς ευλογιάς, αδενοϊούς και ιό φυσαλιδώδους στοματίτιδας είναι επίσης σε κλινικές δοκιμές για ανθρώπινη χρήση. Το μόνο εγκεκριμένο από το FDA εμβόλιο με ιικό φορέα είναι το εμβόλιο Ebola ERVEBO.
Το mRNA αποδομείται στο κύτταρο ή εξωθείται ενεργά έξω απ’ αυτό;
Το mRNA αποδομείται γρήγορα με κανονικές ενδοκυττάριες διεργασίες. Το κύτταρο το διαλύει και απαλλάσσεται από το mRNA αμέσως μετά τη μετάφρασή του από το ριβόσωμα.
Πόσο παραμένει στο σώμα η πρωτεΐνη ακίδα;
Η πρωτεΐνη θα διαρκέσει τον ίδιο χρόνο όσο και οι άλλες πρωτεΐνες που παράγονται από τον οργανισμό. Η πρωτεΐνη θα απορροφηθεί από άλλα κύτταρα και θα υποστεί νέα επεξεργασία. Ο ακριβής χρόνος δεν είναι γνωστός, αλλά εκτιμάται ότι είναι είναι μερικές εβδομάδες.
Μπορεί το mRNA να αλλάξει το κυτταρικό DNA;
Προκειμένου το mRNA να αλλάξει το DNA κάποιου, θα πρέπει να συμβούν διάφορα πράγματα. Πρώτον, το mRNA θα πρέπει να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου, όπου βρίσκεται το DNA. Ωστόσο, το mRNA δεν διαθέτει σήματα πυρηνικής πρόσβασης που θα του επέτρεπαν να εισέλθει. Με απλά λόγια, τα εμβόλια mRNA δεν μπορούν να εισέλθουν. Δεύτερον, ακόμη και εάν μπορούσε να εισέλθει στον πυρήνα, το mRNA θα πρέπει να μετατραπεί σε DNA. Αυτό θα απαιτούσε ένα ένζυμο που ονομάζεται αντίστροφη μεταγραφάση (reverse transcriptase), το οποίο δεν υπάρχει στα εμβόλια mRNA. Τρίτον, τα εμβόλια mRNA επίσης δεν περιέχουν το ένζυμο που ονομάζεται ιντεγκράση, το οποίο είναι απαραίτητο για να επιτρέψει στο mRNA να εισαχθεί στο DNA.
Εν ολίγοις, τα εμβόλια mRNA στερούνται όλων των βασικών απαιτήσεων για την τροποποίηση του DNA. Παραμένουν στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων για λίγες μόνο ημέρες πριν καταστραφούν. Ένα άλλο πράγμα που πρέπει να θυμάστε: Υπάρχουν περισσότερα από 200.000 κυτταρικά mRNAs / κύτταρο που δημιουργούν πλήθος πρωτεϊνών και ενζύμων. Τα εμβόλια mRNA εισάγουν μόνο λίγα αντίγραφα mRNA στα κύτταρα.
Μπορεί το mRNA να αλλάξει το κυτταρικό RNA;
Όχι. Το mRNA δεν μεταβάλλει το κύτταρο ή το ανθρώπινο σώμα. Παραδίδεται στο κυτταρόπλασμα και μεταφράζεται από ριβοσώματα, τα οποία στη συνέχεια παράγουν την πρωτεΐνη ακίδα SARS-CoV-2. Αυτό διεγείρει το σώμα να κάνει μια ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2.
Το mRNA είναι αυτο-ενισχυόμενο;
Όχι, το mRNA δεν αυτο-ενισχύεται.
Το εμβόλιο προκαλεί κυτταρική ανοσία;
Τόσο το εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 όσο και το εμβόλιο Moderna COVID-19 διεγείρουν τα Τ λεμφοκύτταρα, επομένως υπάρχει συμμετοχή της κυτταρικής ανοσίας.
Τα εμβόλια mRNA μπορούν να προκαλέσουν ψευδώς θετική την εξέταση PCR;
Όχι, η λήψη εμβολίου COVID-19 mRNA δεν θα οδηγήσει σε ψευδώς θετική την εξέταση PCR ή την εξέταση αντιγόνου COVID-19. Το εμβόλιο περιέχει μόνο mRNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ακίδα SARS-CoV-2, η οποία δεν αποτελεί μοριακό στόχο των εξετάσεων PCR ή του αντιγόνου COVID-19. Τα εμβόλια επίσης δεν περιέχουν πρωτεΐνες SARS-CoV-2.
Πώς μετρήθηκε η αποτελεσματικότητα στις δοκιμές εμβολίων Pfizer-BioNTech και Moderna;
Το κύριο κριτήριο αποτελεσματικότητας και στις δύο δοκιμές ήταν η εμφάνιση κλινικής νόσου.
Τι γνωρίζουμε για την ικανότητα των εμβολίων mRNA COVID-19 να αποτρέπουν τη μετάδοση του ιού;
Είναι άγνωστο επί του παρόντος εάν τα εμβολιασμένα άτομα εξακολουθούν να είναι σε θέση να έχουν ασυμπτωματική νόσο και να μεταδίδουν τον ιό. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να συνεχίσετε να εφαρμόζετε τα προληπτικά μέτρα, όπως η μάσκα και η τήρηση της σωματικής απόστασης. Στις δοκιμές των Pfizer-BioNTech και Moderna, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και των δύο μελετών ήταν η εμφάνιση κλινικής νόσου. Ασυμπτωματική λοίμωξη δεν αναφέρθηκε στη δημοσιευμένη ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης του εμβολίου Pfizer-BioNTech COVID-19, αλλά συλλέχθηκε ορός από τους συμμετέχοντες στη μελέτη και τα αποτελέσματα θα δημοσιευτούν ξεχωριστά στο μέλλον. Εάν ένα άτομο μετατράπηκε από αρνητικό σε θετικό κατά τη διάρκεια της μελέτης, αυτό θα σημαίνει ασυμπτωματική λοίμωξη.
Η ανάλυση της Moderna σχετικά με την αποτελεσματικότητα κατά της ασυμπτωματικής λοίμωξης δεν ήταν διαθέσιμη κατά την υποβολή των EUA. Ωστόσο, η Moderna συγκέντρωσε ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα προ της δόσης 1 και προ της δόσης 2 για τον ιό SARS-CoV-2 και πραγματοποίησε μια περιγραφική περίληψη συγκρίνοντας τον αριθμό των θετικών επιχρισμάτων στο χρονικό σημείο προ της δόσης 2 σε αρχικά οροαρνητικούς συμμετέχοντες για να πάρει μια πρώιμη ιδέα της πιθανότητας πρόληψης ασυμπτωματικής λοίμωξης. Μεταξύ των αρχικών αρνητικών συμμετεχόντων, 14 συμμετέχοντες στην ομάδα του εμβολίου και 38 συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν ενδείξεις λοίμωξης SARS-CoV-2 στη δεύτερη δόση χωρίς συμπτώματα COVID-19. Υπήρχαν περίπου 2/3 λιγότερα επιχρίσματα που ήταν θετικά στην ομάδα του εμβολίου σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στο χρονικό σημείο προ της δόσης 2, υποδηλώνοντας ότι ορισμένες ασυμπτωματικές λοιμώξεις αρχίζουν να προλαμβάνονται μετά την πρώτη δόση. Απαιτούνται πιο ολοκληρωμένα δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων.
Ποια είναι η διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης στον εμβολιασμό COVID-19, δηλαδή πόσο καιρό διαρκεί η προστατευτική ανοσία;
Στις μελέτες φάσης 2/3 του εμβολίου Pfizer-BioNTech COVID-19 και φάσης 3 του εμβολίου Moderna COVID-19, οι συμμετέχοντες δεν έχουν παρακολουθηθεί αρκετό χρονικό διάστημα, ώστε να εξαχθούν σίγουρα συμπεράσματα σχετικά με τη διάρκεια της ανοσοαπόκρισης. Αυτά τα δεδομένα συλλέγονται στις μελέτες και θα γνωστοποιούνται με την πάροδο του χρόνου. Καθώς οι συμμετέχοντες στη μελέτη της Pfizer-BioNTech έλαβαν μια δεύτερη δόση 3 εβδομάδες μετά την πρώτη, προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα προστασίας που να διαρκούν περισσότερο από μερικές εβδομάδες μετά την πρώτη δόση. Σε μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης φάσης 1 του εμβολίου Moderna COVID-19, τα δεδομένα ανοσογονικότητας 119 ημέρες μετά τον πρώτο εμβολιασμό (90 ημέρες μετά τον δεύτερο εμβολιασμό) αξιολογήθηκαν και στη δόση των 100 μg, το mRNA-1273 παρήγαγε υψηλά επίπεδα αντισωμάτων σύνδεσης και εξουδετέρωσης που μειώθηκαν ελαφρώς με την πάροδο του χρόνου.
Ποιο είναι το εκτιμώμενο χρονικό διάστημα έως ότου επιτευχθεί ανοσία και για τα δύο εμβόλια mRNA μετά τη δεύτερη δόση;
Οι τρέχουσες γνώσεις μας σχετικά με το πότε τα εμβολιασμένα άτομα μπορούν να περιμένουν να επιτύχουν υψηλό επίπεδο προστασίας από την ανάπτυξη συμπτωματικής νόσου COVID-19 προέρχεται από τα δεδομένα κλινικών μελετών των εμβολίων Moderna και Pfizer-BioNTech COVID-19. Σε μια δευτερεύουσα ανάλυση στη μελέτη των εμβολίων Moderna COVID-19, η αποτελεσματικότητα 95% για την πρόληψη της συμπτωματικής νόσου COVID-19 παρατηρήθηκε στις 14 ημέρες μετά τη λήψη της δεύτερης δόσης. Στη δοκιμή εμβολίων Pfizer-BioNTech COVID-19, η αποτελεσματικότητα 95% για την πρόληψη της συμπτωματικής νόσου παρατηρήθηκε μόλις 7 ημέρες μετά τη λήψη της δεύτερης δόσης.
Τι ξέρουμε για τις παραλλαγές του SARS-CoV-2; Θα επηρεαστεί η αποτελεσματικότητα των εμβολίων mRNA από αυτές τις παραλλαγές;
Οι ιοί μεταλλάσσονται με την πάροδο του χρόνου, και ως εκ τούτου τείνουν να εμφανίζονται νέες παραλλαγές ιών. Η πλειονότητα αυτών των μεταλλάξεων δεν προκαλεί σημαντικές αλλαγές στους ιούς, αλλά περιστασιακά συμβαίνουν μεταλλάξεις που μπορούν να ωφελήσουν τον ιό.
Τον Νοέμβριο του 2020 εμφανίστηκαν αναφορές για νέες παραλλαγές που κυκλοφόρησαν στο Ηνωμένο Βασίλειο, τις ΗΠΑ, τον Καναδά, τη Νότια Αφρική και άλλες χώρες. Ένα στέλεχος, 20B / 501Y.V1, VOC 202012/01 ή B.1.1.7, φαίνεται να κυκλοφορεί στο Ηνωμένο Βασίλειο από τον Σεπτέμβριο του 2020 και έχει μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων. Τα εργαστηριακά δεδομένα έχουν δείξει ότι αυτό το στέλεχος μπορεί να μεταδοθεί ευκολότερα από το στέλεχος του SARS-CoV-2 που προήλθε από τη Wuhan και τα επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι πάνω από 50% πιο μεταδοτικό . Αυτή η παραλλαγή έχει έκτοτε εντοπιστεί σε πολλές χώρες σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και του Καναδά. Επιπλέον, άλλες παραλλαγές έχουν εμφανιστεί στις ΗΠΑ.
Το CDC έχει αρχίσει να παρακολουθεί και να αναφέρει δημοσίως τον αριθμό των περιπτώσεων παραλλαγών COVID-19 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι αυτή η παραλλαγή, ή οποιαδήποτε άλλη, σχετίζεται με πιο σοβαρή λοίμωξη ή διαφορετική κλινική εικόνα, ούτε υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να σχετίζονται με μειωμένη αποτελεσματικότητα του εμβολίου.
Στη Νότια Αφρική, ένα άλλο στέλεχος που ονομάζεται 20C / 501Y.V2 ή B.1.351, μπορεί επίσης να σχετίζεται με αυξημένη μεταδοτικότητα. Περιπτώσεις που αποδίδονται σε αυτήν την παραλλαγή έχουν εντοπιστεί εκτός της Νότιας Αφρικής. Αυτή η παραλλαγή μοιράζεται κάποιες μεταλλάξεις με τη B.1.1.7, κυρίως την αντικατάσταση N501Y, η οποία βρίσκεται στην πρωτεΐνη ακίδα του SARS-CoV-2.
Οι επιστήμονες εργάζονται για να μάθουν περισσότερα σχετικά με αυτές τις παραλλαγές και την κλινική τους επίδραση. Σε μια πρόσφατη μελέτη in-vitro που δεν αξιολογήθηκε από perr-review, οι επιστήμονες δημιούργησαν ισογενή N501 και Y501 SARS-CoV-2. Στη συνέχεια έλαβαν τους ορούς 20 ασθενών που είχαν συμμετάσχει στις μελέτες των εμβολίων Pfizer-BioNTech COVID-19 φάσης 1 και 2/3 και τους δοκίμασαν για εξουδετέρωση των ιών Ν501 και Υ501. Οι συγγραφείς βρήκαν ισοδύναμη εξουδετέρωση των ιών, χωρίς να υποδηλώνουν καμία διαφορά στην αποτελεσματικότητα των αντισωμάτων που δημιουργούνται από το εμβόλιο. Αυτή η μικρή μελέτη έχει πολλαπλούς περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένου του γεγονότος ότι οι μεταλλαγμένοι ιοί που χρησιμοποιήθηκαν δεν περιείχαν όλες τις μεταλλάξεις που βρέθηκαν στους ιούς Β.1.1.7 ή Β.1.351. Επομένως, δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου Pfizer-BioNTech COVID-19. Πρόσθετες προσπάθειες βρίσκονται σε εξέλιξη για να χαρακτηριστεί η διασταυρούμενη εξουδετέρωση αντισωμάτων που δημιουργούνται από εμβολιασμένους και να δοκιμαστούν αυτές οι παραλλαγές σε ζωικά μοντέλα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι συσχετισμοί προστασίας των εμβολίων EUA προς το παρόν δεν είναι γνωστοί και πιστεύεται ότι η προστασία δεν βασίζεται αποκλειστικά στη δημιουργία αντισωμάτων αλλά και στην παρουσία κυτταρικής ανοσίας.
Πηγή
Vaccines FAQ. Last Updated: January 20, 2021. Infectious Diseases Society of America
