Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) που λαμβάνουν ή όχι θεραπεία αιμοκάθαρσης έχουν αναιμία, η οποία σχετίζεται με μειωμένη ποιότητα ζωής, συχνότερες μεταγγίσεις αίματος και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Προηγούμενες κλινικές δοκιμές έχουν εγείρει ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με τη χρήση των συμβατικών παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) για τη θεραπεία της αναιμίας. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και τα παράγωγά της έχουν συνδεθεί με πιθανώς αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, θρόμβωσης, εξέλιξης όγκου ή θανάτου όταν η θεραπεία στοχεύει σε ένα φυσιολογικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης (δηλαδή, 13,0 έως 14,0 g/dl). Ως αποτέλεσμα, συνιστάται η προσεκτική χρήση των ESA και η μερική διόρθωση της αναιμίας.
Οι αναστολείς προλυλ υδροξυλάσης του επαγόμενου από υποξία παράγοντα (HIF) είναι ερευνητικά φάρμακα που μπορεί να προσφέρουν μια εναλλακτική από του στόματος θεραπευτική επιλογή για την αναιμία που σχετίζεται με ΧΝΝ. Με τη σταθεροποίηση του HIF, αυτές οι ενώσεις αυξάνουν την έκκριση ενδογενούς ερυθροποιητίνης και την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αρκετές δοκιμές έχουν προτείνει ότι τα HIF-PHIs είναι εξίσου αποτελεσματικά με τα ESA στην αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και εμφανίζονται δεδομένα ασφάλειας για αυτούς τους νέους παράγοντες.
Δυο νέες μελέτες για την daprodustaτ, μια εκπρόσωπο αυτής της κατηγορίας, δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό New England Journal of Medicine.
Στην πρώτη, μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, μελέτη φάσης 3 με τυφλή αξιολόγηση των καρδιαγγειακών εκβάσεων, συγκρίθηκε η νταπροντουστάτη με την darbepoetin alfa για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Τα κύρια αποτελέσματα ήταν η μέση αλλαγή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την έναρξη στις εβδομάδες 28 έως 52 και η πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάντος. Συνολικά, 3.872 ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν daprodustat ή darbepoetin alfa. Τα μέσα βασικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Η μέση αλλαγή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την αρχική τιμή στις εβδομάδες 28 έως 52 ήταν 0,74±0,02 g/dl στην ομάδα daprodustat και 0,66±0,02 g/dl στην ομάδα darbepoetin alfa (διαφορά, 0,08 g/dl, % διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,03 έως 0,13), το οποίο πληρούσε το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας των -0,75 g/dl. Κατά τη διάρκεια μιας διάμεσης παρακολούθησης 1,9 ετών, ένα πρώτο MACE εμφανίστηκε σε 378 από τους 1937 ασθενείς (19,5%) στην ομάδα daprodustat και σε 371 από τους 1935 ασθενείς (19,2%) στην ομάδα darbepoetin alfa (αναλογία κινδύνου, 1,03, 95% CI, 0,89 έως 1,19), το οποίο πληρούσε το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας του 1,25. Τα ποσοστά των ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Φάνηκε λοιπόν ότι μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ και αναιμία που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, η daprodustat δεν ήταν κατώτερη από την darbepoetin alfa σε σχέση με την αλλαγή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την αρχική τιμή και σε σχέση με τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.
Στη δεύτερη μελέτη, μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, δοκιμή φάσης 3, χορηγήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση και είχαν επίπεδο αιμοσφαιρίνης 8,0 έως 11,5 g/dl να λάβουν από του στόματος HIF-PHI (daprodustat) ή ενέσιμο ESA (εποετίνη άλφα εάν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ή darbepoetin alfa εάν υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση). Τα δύο κύρια αποτελέσματα ήταν η μέση αλλαγή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την έναρξη στις εβδομάδες 28 έως 52 (περιθώριο μη κατωτερότητας, -0,75 g ανά δεκατόλιτρο) και η πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (ένας συνδυασμός θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο μυοκαρδιακό έμφραγμα ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο), με περιθώριο μη κατωτερότητας 1,25. Συνολικά 2.964 ασθενείς υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση. Το μέσο βασικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης ήταν 10,4±1,0 g/dl συνολικά. Η μέση μεταβολή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την έναρξη στις εβδομάδες 28 έως 52 ήταν 0,28±0,02 g/dl στην ομάδα daprodustat και 0,10±0,02 g/dl στην ομάδα ESA (διαφορά, 0,18 g/dl, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,12 έως 0,24), το οποίο πληρούσε το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας των -0,75 g/dl. Κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 2,5 ετών, ένα σημαντικό ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό συμβάν εμφανίστηκε σε 374 από τους 1487 ασθενείς (25,2%) στην ομάδα του daprodustat και σε 394 από τους 1477 (26,7%) στην ομάδα ESA (αναλογία κινδύνου, 0,93, 95% CI, 0,81 έως 1,07), το οποίο πληρούσε επίσης το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας για το daprodustat. Τα ποσοστά των ασθενών με άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Επομένως, μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση, η daprodustat δεν ήταν κατώτερη από τις ESA όσον αφορά την αλλαγή στο επίπεδο της αιμοσφαιρίνης από την αρχική και τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.
Φαίνεται λοιπόν ότι η θεραπεία της αναιμίας της χρόνιας νεφρικής νόσου πρόκειται σύντομα να αλλάξει, αφού το νέο φάρμακο φαίνεται μάλλον ασφαλέστερο από τα υπάρχοντα και εξίσου αποτελεσματικό, ενώ είναι πολύ πιο εύκολο στη χορήγησή του, αφού χορηγείται από το στόμα και όχι με υποδόρια ένεση.
Βιβλιογραφία
Ajay K. Singh, et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Not Undergoing Dialysis. Published on November 5,
2021, at NEJM.org.
Ajay K. Singh, et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis. Published on November 5,
2021, at NEJM.org.
Patrick Parfrey. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors for Anemia in CKD. This editorial was published on November 5, 2021, at NEJM.org.
