Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) είναι η εναπόθεση λίπους πάνω στο ήπαρ, δεν έχει συμπτώματα και μπορεί να εξελιχθεί σε προχωρημένη ηπατική νόσο. Έχει γίνει σταδιακά η πιο συχνή χρόνια ηπατική νόσος.
Ο επιπολασμός της λιπώδους νόσου του ήπατος συνδέεται στενά με αυτόν της παχυσαρκίας. Καθώς περισσότεροι άνθρωποι γίνονται παχύσαρκοι, περισσότεροι άνθρωποι αναπτύσσουν λιπώδη ηπατική νόσο. Οι πιο πρόσφατες εκτιμήσεις διαπιστώνουν ότι υπάρχει στο 25% περίπου των ενηλίκων. Περιμένουμε μόνο επιδείνωση αυτού του φαινομένου με την πάροδο του χρόνου.
Ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο από NASH (μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα), ακόμη και κίρρωση, παρακολουθούνται εν αγνοία τους από πολλούς παθολόγους και απλώς δεν το γνωρίζουν. Αν δεν το σκέφτεσαι πραγματικά και το δεν ψάχνεις, μπορεί να είναι δύσκολο να το βεις.
Όχι μόνο η NAFLD έχει συσχετιστεί με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα από τον COVID-19, αλλά σχετίζεται επίσης με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για άλλες δυσμενείς εκβάσεις.
Από την οπτική γωνία ενός παθολόγου, νομίζω ότι η NAFLD είναι ιδιαίτερα σημαντική επειδή είναι πιθανό να είναι ανεξάρτητος παράγων κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και σίγουρα συνδέεται ανεξάρτητα με τον διαβήτη και την υπέρταση.
Για τους παθολόγους που θέλουν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα στους ασθενείς με NAFLDη δράση θα πρέπει να είναι άμεση. Ο εντοπισμός της NAFLD στο πλαίσιο της πρωτοβάθμιας περίθαλψης και η έγκαιρη εφαρμογή αποτελεσματικών παρεμβάσεων μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της αργά εξελισσόμενης αυτής νόσου από το να γίνει ακόμη μεγαλύτερο πρόβλημα.
Πώς γίνεται η διάγνωση;
Ενώ η κατανόηση της παθοφυσιολογίας της NAFLD έχει γίνει πολύπλοκη λόγω των δυσκολιών στη λήψη ηπατικού ιστού μέσω βιοψίας, η έρευνα έχει βρει ότι το λίπος στο ήπαρ μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια φλεγμονή που ενεργοποιεί την ίνωση.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο λιπώδης ιστός δημιουργούν τις συνθήκες για τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων στα ηπατικά κύτταρα. Προκαλεί επίσης ινσουλινοαντίσταση στους μυς και δημιουργεί ένα περιβάλλον που προδιαθέτει το συκώτι να συσσωρεύσει λίπος και να πυροδοτήσει φλεγμονή. Η πιο συνηθισμένη παρατήρηση ήταν ότι τα άτομα με παχυσαρκία —αλλά ειδικότερα, παχυσαρκία και διαβήτη— το παρουσιάζουν πολύ πιο συχνά.
Ο τακτικός έλεγχος ασθενών για NAFLD -ακόμη και σε αυτούς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο- δεν συνιστάται επί του παρόντος. Στις κατευθυντήριες οδηγίες που δημοσιεύθηκαν τον Ιανουάριο του 2018 στο Hepatology, αναφέρεται ότι ο προσυμπτωματικός έλεγχος δεν συνιστάται επί του παρόντος λόγω αβεβαιοτήτων σχετικά με τις διαγνωστικές εξετάσεις και τις θεραπευτικές επιλογές, καθώς και τα κενά γνώσης που σχετίζονται με τα μακροπρόθεσμα οφέλη και τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας του προσυμπτωματικού ελέγχου.
Ωστόσο, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να έχουν υψηλό δείκτη υποψίας για NAFLD και NASH σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Ενδεχομένως θα πρ΄πει να γίνεται πιο επιθετικός έλεγχος σε ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη, αφού μια μελέτη στο Diabetes Care του Φεβρουαρίου διαπίστωσε ότι περίπου το 15% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 είχαν μέτρια ή σοβαρή ίνωση ή κίρρωση.
Ποιοι οι παράγοντες κινδύνου για λιπώδη διήθηση του ήπατος;
Αλλά προς το παρόν, η αναγνώριση της νόσου συνοψίζεται στην αναγνώριση παραγόντων κινδύνου. Οι ισχυρότεροι παράγοντες κινδύνου για NAFLD είναι η παρουσία της παχυσαρκίας (ιδιαίτερα η κεντρική παχυσαρκία), ο διαβήτης, η υπέρταση και η ηλικία άνω των 50 ετών. Άλλοι παράγοντες, όπως η αποφρακτική άπνοια ύπνου και η μεταβολική δυσλιπιδαιμία, αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο ύπαρξης της νόσου.
Δεδομένου ότι οι περισσότεροι ασθενείς με NAFLD είναι ασυμπτωματικοί, συχνά προσελκύουν την κλινική προσοχή λόγω αυξημένων εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας ή ενός τυχαίου ευρήματος στην απεικόνιση της κοιλιάς. Η πιο σοβαρή ανησυχία σε ασθενείς με NAFLD είναι ότι ορισμένοι θα συνεχίσουν να αναπτύσσουν ίνωση, η οποία μπορεί τελικά να οδηγήσει σε κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια.
NAFLD και NASH: διαφορές μεταξύ τους
Ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι που έχουν NAFLD δεν αναπτύσσουν προοδευτική ηπατική νόσο, περίπου το 20% θα αναπτύξει NASH, φλεγμονή του ήπατος που σχετίζεται με το λίπος. Τα άτομα με NASH μπορούν να αναπτύξουν ίνωση και τελικά κίρρωση τόσο εύκολα όσο κάποιος με ασθένεια που σχετίζεται με το αλκοόλ ή ιογενή ηπατίτιδα. Η πρόκληση για τον γιατρό είναι να καταλάβει ποιος έχει απλή παλαιά λιπώδη νόσο του ήπατος και ποιος έχει NASH.
Σημαντικές εξετάσεις
Ένας απλός και δωρεάν τρόπος για να το κάνουν οι παθολόγοι είναι να υπολογίσουν μια βαθμολογία που ονομάζεται δείκτης ίνωσης-4 (FIB-4) για την ίνωση του ήπατος, ο οποίος βασίζεται στη βιοχημεία του ήπατος, την ηλικία και τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Τουλάχιστον με αυτό το αξιόπιστο εργαλείο, μπορούν να αποκλείσουν άτομα για τα οποία πρέπει να ανησυχούν.
Μια άλλη χρήσιμη πρακτική είναι η παρακολούθηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων σε ομάδες υψηλού κινδύνου. Για παράδειγμα, ένα φυσιολογικό επίπεδο αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT) θα ήταν περίπου 20 IU/L για τις γυναίκες και 30 IU/L για τους άνδρες. Τιμές πάνω από αυτές μπορεί να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη και θα πρέπει να προκαλέσουν περαιτέρω εξέταση ή παραπομπή σε ηπατολόγο.
Τυπικά, και σε αντίθεση με την αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο, το επίπεδο ALT σε έναν ασθενή με NASH θα είναι υψηλότερο από το επίπεδο της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST). Ωστόσο, όταν το AST αρχίζει να ανεβαίνει και σίγουρα αν είναι πάνω από 40 IU/L, είναι πολύ πιθανό να υπάρχει ίνωση. Για τους ασθενείς με διαβήτη, ένα χαμηλότερο όριο AST 38 IU/L θα ήταν καλύτερο, σύμφωνα με μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Diabetes Care Φεβρουαρίου 2020.
Αν και το πρώτο βήμα στη διάγνωση της NAFLD θα πρέπει να είναι η υψηλή κλινική υποψία, η οριστική διάγνωση απαιτεί είτε απεικόνιση είτε βιοψία, η οποία παραμένει το χρυσό πρότυπο. Το υπερηχογράφημα είναι το πιο γρήγορο τεστ για την παρουσία ή την απουσία λιπώδους ηπατικής νόσου, αλλά έχει τους περιορισμούς του.
Το υπερηχογράφημα έχει υψηλή ευαισθησία για την ανίχνευση ηπατικής στεάτωσης, αλλά δεν μας λέει πολλά για την ηπατική ίνωση. Ως εκ τούτου, οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν μια οδό που βασίζεται περισσότερο στο FIB-4 ή στην απεικόνιση, όπως η ελαστογραφία, ως δεύτερο βήμα για τον εντοπισμό ατόμων με χαμηλό ή υψηλό κίνδυνο για προχωρημένη ίνωση.
Εάν η βαθμολογία FIB-4 ενός ασθενούς είναι ενδιάμεση ή υψηλή, τότε η περαιτέρω αξιολόγηση θα περιλαμβάνει έλεγχο ηπατικής ελαστικότητας μέσω μίας από αυτές τις μεθόδους απεικόνισης. Εάν όλοι έπαιρναν βαθμολογίες FIB-4 στους ασθενείς τους, θα βελτιώσαμε σημαντικά την ικανότητά μας να εντοπίζουμε άτομα με χαμηλό κίνδυνο προχωρημένης ηπατικής νόσου και να εντοπίζουμε άτομα υψηλού κινδύνου που μπορεί να χρειαστούν επιβεβαιωτικές εξετάσεις ή να ωφεληθούν από βιοψία ήπατος.
Συνιστάται ο υπολογισμός της βαθμολογίας FIB-4 για οποιονδήποτε ασθενή έχει τυχαία σημειωθεί ότι έχει ηπατική στεάτωση ή που έχει αυξημένες ηπατικά ένζυμα που μπορεί να σχετίζονται με ηπατική στεάτωση. Η βαθμολογία έχει επίσης επικυρωθεί σε ασθενείς με ιό ηπατίτιδας C και σε ασθενείς με αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος.
Θεραπεία
Ενώ το NAFLD και το NASH είναι δυναμικές διεργασίες που μπορούν να εξελιχθούν και να υποχωρήσουν, η τροποποίηση του τρόπου ζωής είναι απαραίτητη για όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από το πού βρίσκονται στο στάδιο της νόσου.
Το πρώτο βήμα στη θεραπεία είναι ο εντοπισμός όλων των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου, όπως η παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο, ο διαβήτης, οι διατροφικοί παράγοντες κινδύνου, η ποιότητα ύπνου, οι παράγοντες συμπεριφοράς που συμβάλλουν στην παχυσαρκία και οι κοινωνικές συνήθειες (τόσο το κάπνισμα όσο και η κατανάλωση αλκοόλ) που μπορούν να συμβάλουν στην εξέλιξη της ίνωσης.
Μείωση βάρους
Η θεραπεία της παχυσαρκίας, ειδικότερα, είναι το θεμέλιο της αντιμετώπισης. Και μια μικρή απώλεια βάρους μπορεί να κάνει μεγάλη διαφορά. Ιδιαίτερα για εκείνους τους ασθενείς που έχουν NASH, μια μείωση κατά 5% στον δείκτη μάζας σώματος μεταφράζεται σε σχετική μείωση του ηπατικού λίπους κατά 25% με μαγνητική τομογραφία σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύτηκε τον Μάρτιο του 2015 στο περιοδικό Clinical Gastroenterology and Hepatology. Επιπλέον, η μείωση βάρους από 4% έως 10% βελτιώνει σταθερά τις μετρήσεις των επιπέδων ηπατικού λίπους και των αμινοτρανσφερασών, σύμφωνα με μια συστηματική ανασκόπηση και μετανάλυση 23 τυχαιοποιημένων μελετών σε ασθενείς με NAFLD, που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2012 στο Journal of Hepatology.
Μελέτες έχουν σαφώς δείξει ότι η απώλεια βάρους κατά 10% μειώνει τη φλεγμονή του NASH στο 90% έως 100% των περιπτώσεων. Αν μπορέσουμε να επαναφέρουμε τους ασθενείς μας να έχουν απλώς NAFLD χωρίς φλεγμονή, τότε έουμε πετύχει μια σημαντική νίκη.
Ωστόσο, ο τρόπος για να επιτευχθεί αυτό το ποσό απώλειας βάρους δεν έχει καθοριστεί με σαφήνεια. Για παράδειγμα, η χειρουργική επέμβαση απώλειας βάρους είναι σαφώς ωφέλιμη σε όσους πληρούν τα κριτήρια για αυτήν. Πολλοί άνθρωποι πιστεύουν λανθασμένα ότι η ασθένεια είναι είτε μη αναστρέψιμη είτε πιστεύουν ότι πρέπει να χάσουν ένα τεράστιο ποσό βάρους για να το διορθώσουν. Όταν τους λέω ότι αν χάσουν 15 με 20 κιλά, μπορούν να αποτρέψουν περαιτέρω ηπατική βλάβη, τα μάτια τους φωτίζονται. Οι περισσότεροι άνθρωποι μπορούν να το κάνουν αυτό αν έχουν το μυαλό τους σε αυτό.
Διατροφικές οδηγίες
Απαραίτητες είναι και οι συμβουλές σχετικά με διατροφικούς παράγοντες που είναι διαβόητα κακοί για τη NAFLD: Ανθρακούχα ποτά/ζαχαρούχα, επεξεργασμένη ζάχαρη/σιρόπι καλαμποκιού υψηλής περιεκτικότητας σε φρουκτόζη, τεχνητά και επεξεργασμένα τρόφιμα. Τα δύο πρώτα είναι πραγματικά το κλειδί για αυτήν την κατάσταση.
Υπάρχουν ειδικά φάρμακα;
Αν και υπάρχουν πιθανές θεραπείες για τη NAFLD και τη NASH σε ερευνητικό στάδιο, δεν υπάρχουν επί του παρόντος εγκεκριμένες θεραπείες από τον FDA. Ως εκ τούτου, η θεραπεία των συννοσηροτήτων που συμβάλλουν στη NAFLD είναι πραγματικά η μόνη αντιμετώπιση που έχουμε αυτή τη στιγμή.
Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα φάρμακα για τον διαβήτη μπορεί να είναι αποτελεσματικά, κυρίως η σεμαγλουτίδη και η πιογλιταζόνη. Ιδιαίτερα για τα άτομα με διαβήτη που είναι παχύσαρκα, θα πρέπει να επιλεχθεί ένα φάρμακο που θα είναι επίσης ευεργετικό για τη NASH.
Σε μια μελέτη φάσης 2 της σεμαγλουτίδης, το GLP1 ανάλογο αυτό συσχετίστηκε με την υποχώρηση της NASH. Δεν υπήρξε σημαντική βελτίωση στην ηπατική ίνωση, αλλά η εξέλιξη της ίνωσης επιβραδύνθηκε, σύμφωνα με αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν τον περασμένο Νοέμβριο στο New England Journal of Medicine. Ωστόσο, το σκεύασμα που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη ήταν μια καθημερινή ένεση που δεν είναι διαθέσιμη επί του παρόντος. Το σκεύασμα που έχουμε αυτή τη στιγμή, εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία μόνο του διαβήτη, είναι μια εβδομαδιαία δόση. Χρησιμοποιούσαν ένα καθημερινό σκεύασμα επειδή στόχευαν να λάβουν υψηλότερη εβδομαδιαία δόση.
Μελέτες για την πιογλιταζόνη έχουν δείξει σταθερά οφέλη για τη λειτουργία του ήπατος, το ηπατικό λίπος και την υποχώρηση της NASH, αν και το φάρμακο μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του βάρους, σύμφωνα με μια ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε τον Νοέμβριο του 2019 στο Systematic Reviews. Ενώ οι τυχαιοποιημένες μελέτες χρησιμοποίησαν μια δόση 45 mg για μέγιστο όφελος, προτείνεται η χρήση 30 mg για τον μετριασμό της αύξησης βάρους. Η αποτελεσματικότητα της πιογλιταζόνης είναι πιθανώς η μεγαλύτερη μεταξύ όλων των διαθέσιμων φαρμάκων και λειτουργεί πολύ καλά.
Μια βασική διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων είναι το κόστος τους. Η σεμαγλουτίδη κοστίζει πολύ περισσότερο.
Για ενήλικες ασθενείς χωρίς διαβήτη, η βιταμίνη Ε (800 IU/d) ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία της NASH στη δοκιμή Pioglitazone, Vitamin E ή Placebo for Noalcoholic Steatohepatitis (PIVENS), που δημοσιεύτηκε τον Μάιο του 2010 στο New England Journal of Medicine. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς που δεν έχουν κίρρωση ή διαβήτη.
Δεν πρέπει να διακόπτονται οι στατίνες
Επιπλέον, δεν πρέπει να διακόπτονται οι στατίνες στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με NAFLD και NASH. Εάν έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο αλλά τα ηπατικά ένζυμα είναι αυξημένα, πολλές φορές οι γιατροί πρωτοβάθμιας φροντίδας σταματούν τις στατίνες, κάτι που είναι πολύ κακό. Θα πρέπει να διατηρείται η χορήγηση στατίνης, τουλάχιστον στη χαμηλότερη δόση.
Οι στατίνες αποδείχτηκαν ασφαλείς σε χορήγηση επί τρία χρόνια σε ασθενείς με NASH αποδεδειγμένη με βιοψία, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας προοπτικής μελέτης που δημοσιεύθηκε στο Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism τον Αύγουστο του 2017. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν στατίνες σε ασθενείς με NAFLD ή NASH. Ωστόσο, οι στατίνες θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση.
Βιβλιογραφία
Bril F, McPhaul MJ, Caulfield MP, et al. Performance of plasma biomarkers and diagnostic panels for nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2020;43:290-297.
Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R, et al. Liver safety of statins in prediabetes or T2DM and nonalcoholic steatohepatitis: post hoc analysis of a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:2950-2961.
Blazina I, Selph S. Diabetes drugs for nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. Syst Rev. 2019;8:295.
Budd J, Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease: what does the primary care physician need to know? Am J Med. 2020;133:536-543.
Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67:328-357.
Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology. 2012;142:711-725.e6.
Eslam M, Sanyal AJ, George J; International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology. 2020;158:1999-2014.e1.
Libman H, Jiang ZG, Tapper EB, et al. How would you manage this patient with nonalcoholic fatty liver disease? Grand Rounds discussion from Beth Israel Deaconess Medical Center. Ann Intern Med. 2019;171:199-207.
Lomonaco R, Godinez Leiva E, Bril F, et al. Advanced liver fibrosis is common in patients with type 2 diabetes followed in the outpatient setting: the need for systematic screening. Diabetes Care. 2021;44:399-406.
Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al; NN9931-4296 Investigators. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2020.
Patel NS, Doycheva I, Peterson MR, et al. Effect of weight loss on magnetic resonance imaging estimation of liver fat and volume in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:561-568.e1.
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al; NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362:1675-1685.
Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol. 2012;56:255-266.
