Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών, ιδιαίτερα ο πιο πρόσφατα εγκεκριμένος παράγοντας firenone, αναμένεται να διαδραματίσουν «κεντρικό ρόλο» στη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας (DKD) και των σχετικών καρδιαγγειακών συνεπειών της.
Η αλδοστερόνη, ο υποδοχέας των αλατοκορτικοειδών και η ενδοκυτταρική πρωτεΐνη Rac1 αποτελούν μέρος ενός «τριγώνου» πολυκατευθυντικών ενισχυτικών παραγόντων στη φλεγμονή και την ίνωση. Η υπερενεργοποίηση και των τριών είναι παρούσα σε πολλαπλές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη, της χρόνιας νεφρικής νόσου και της καρδιακής ανεπάρκειας, που οδηγεί σε μια χρόνια φλεγμονή που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί.
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών είναι σημαντικές θεραπευτικές επιλογές για τη διαβητική νεφρική νόσο και την καρδιακή ανεπάρκεια, εκτός από τους αναστολείς SGLT2. Ιδιαίτερα για όσους δεν μπορούν να ανεχθούν τον αναστολέα SGLT2, ένας MRA, όπως η φινερενόνη, μπορεί να είναι μια λογική επιλογή.
Πρόσφατα δεδομένα MRA
Μεταβολικοί, αιμοδυναμικοί και φλεγμονώδεις και ινωτικοί παράγοντες συνεργάζονται για να οδηγήσουν τη διαβητική νεφρική νόσο, η οποία επί του παρόντος είναι η κύρια αιτία νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις ΗΠΑ καθώς και σημαντική αιτία αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παραδοσιακή θεραπεία MRA για την DKD ήταν η σπιρονολακτόνη. Ωστόσο, η θεραπεία αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης έχει περιοριστεί λόγω της αύξησης των επιπέδων καλίου που παρατηρούνται συχνά με μια τέτοια θεραπεία, ειδικά στα άτομα με διαβήτη, τα οποία συχνά έχουν υπορενινεμικό υπαλδεστορονισμό και υπερκαλιαιμία.
Τον Αύγουστο του 2021, η FDA ενέκρινε τον νέο μη στεροειδικό ανταγωνιστή των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών φινερενόνη (Kerendia, Bayer) για τη μείωση των κινδύνων για νεφρικές και καρδιακές επιπλοκές σε ενήλικες με ΧΝΝ που σχετίζονται με διαβήτη τύπου 2. Το φάρμακο αυτό έχει πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με τους προκατόχους του MRA.
Η Finerenone έχει πολύ μικρότερο χρόνο ημιζωής και έχει την ίδια ισχύ με τη σπιρονολακτόνη. Έχει αναλογία 1:1 από καρδιά προς νεφρό. Η φινερενόνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, δεν έχει καμία αληλεπίδραση με την τεστοστερόνη, τα οιστρογόνα ή την προγεστερόνη και υπάρχει λιγότερη υπερκαλιαιμία, αν και αυτό εξακολουθεί να είναι παρενέργεια για όλα τα MRA.
Δύο μελέτες που εξέταζαν τη χρήση της φινερενόνης σε ασθενείς με DKD:
FIDELIO-DKD — Τα δεδομένα από τη μελέτη+2 FIDELIO-DKD έδειξαν ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η φινερενόνη μείωσε τους κινδύνους για το σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο του χρόνου μέχρι τη νεφρική ανεπάρκεια και μια παρατεταμένη μείωση του εκτιμώμενου eGFR μεγαλύτερη από ή ίση με 40% από την έναρξη κατά τη διάρκεια μιας περιόδου τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης 18% μειωμένο κίνδυνο νεφρικού θανάτου κατά τη διάρκεια μιας μέσης διάρκειας παρακολούθησης 2,6 ετών όταν προστέθηκε στη μέγιστη ανεκτή δόση της θεραπείας που υποδεικνύεται από τις κατευθυντήριες γραμμές. Σε πρόσθετες αναλύσεις FIDELIO-DKD, η φινερενόνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων ανεξάρτητα από την κατάσταση καρδιαγγειακής νόσου.
FIGARO-DKD — Σε μια ανάλυση της μελέτης FIGARO-DKD, η οποία περιελάμβανε μια ομάδα ασθενών με λιγότερο σοβαρή νεφρική νόσο από αυτούς στη συνοδευτική μελέτη FIDELIO-DKD, η φινερενόνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων κατά 13% για ενήλικες με DKD σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, που οφείλεται κυρίως στη μείωση κατά 29% των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης μια μη σημαντική αλλά ευνοϊκή τάση για μείωση των σοβαρών νεφρικών εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της ανάγκης για θεραπεία αιμοκάθαρσης μεταξύ των συμμετεχόντων στο σκέλος της φινερενόνης.
Πλησιάζουμε τώρα στο σημείο για διπλή και δυνητικά τριπλή θεραπεία στη ΧΝΝ και τη ΔΚΔ, με αναστολείς ΜΕΑ, αναστολείς SGLT2 για ασθενείς με και χωρίς διαβήτη, και σε αυτό το σημείο, οι MRA μπαίνουν στο παιχνίδι με την έγκριση της φινερενόνης.
Ερωτήσεις θεραπείας συνδυασμού
Στο FIDELIO-DKD, οι ερευνητές παρατήρησαν μείωση 37% στην αναλογία λευκωματίνης προς κρεατινίνη των ούρων μεταξύ των συμμετεχόντων στους οποίους χορηγήθηκε φινερενόνη και συνταγογραφήθηκε αναστολέας SGLT2 κατά την έναρξη, σε σύγκριση με μείωση 31% μεταξύ αυτών που έλαβαν φινερενόνη και δεν έπαιρναν αναστολέα SGLT2 αρχικά. Ωστόσο, η υποομάδα των συμμετεχόντων στους οποίους συνταγογραφήθηκαν αναστολείς SGLT2 ήταν μικρή, αποτελώντας μόλις το 4,6% της μελέτης.
Η πραγματική βασική ερώτηση που έχουμε με την προσθήκη της φινερενόνης στη θεραπεία με αναστολείς SGLT είναι πόσο περισσότερη μείωση του eGFR ή απώλεια λειτουργίας μπορεί κάποιος να προσθέσει στους αναστολείς ΜΕΑ και στους αναστολείς SGLT2; Πόσο μπορεί να προσφέρει ένα τρίτο φάρμακο, η φινερενόνη;
Σαφώς και υπάρχει ανάγκη για δεδομένα σχετικά με τη μείωση του κινδύνου μείωσης της νεφρικής λειτουργίας με συνδυαστική θεραπεία σε DKD.
Θα είχε μεγάλο ενδιαφέρον μια μελέτη όπου η φινερενόνη προστίθεται σε έναν αναστολέα SGLT2 συν έναν αναστολέα ΜΕΑ και να δούμε ποια είναι η συνολική έκβαση για τη λευκωματουρία καθώς και την προστασία της νεφρικής λειτουργίας.
Βιβλιογραφία
Bakris GL, et a. N Engl J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2025845.
Filippatos G, et al. Circulation. 2020; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051898.
Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2110956.
