Η διπλή ινκρετίνη τιρζεπατίδη σημείωσε άλλη μια σημαντική νίκη στα πλήρως δημοσιευμένα αποτελέσματα από την πολυκεντρική μελέτη SURPASS-4, η οποία συνέκρινε το ερευνητικό αυτό φάρμακο με την ινσουλίνη glargine για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Η μελέτη περιελάμβανε 1.995 τυχαιοποιημένους ασθενείς με ανεπαρκώς ρυθμισμένο διαβήτη τύπου 2 και υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου.
Η SURPASS-4 διέφερε από τις άλλες τέσσερις κρίσιμες μελέτες όχι μόνο ως προς τον παράγοντα σύγκρισης, αλλά και επειδή ήταν η μεγαλύτερη από τις πέντε και η μόνη που, από σχεδιασμό, περιλάμβανε αποκλειστικά ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλό κίνδυνο για τη νόσο.
Τα νέα αποτελέσματα παρέχουν μια αρχική υποστήριξη για τον γλυκαιμικό έλεγχο από την τιρζεπατίδη που διατηρείται για περισσότερο από 1 χρόνο.
Παρά το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης που ήτα η μεταβολή στην γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, η μελέτη συνεχίστηκε για άλλο ένα έτος και είχε διάμεσο χρόνο θεραπείας 85 εβδομάδες, με το 7% των εγγεγραμμένων ασθενών να παραμένει σε θεραπεία για το μέγιστο στη θεραπεία που ακολουθεί- έως 104 εβδομάδες.
Ισχυρός γλυκαιμικός έλεγχος
Το κύριο καταληκτικό σημείο έδειξε ότι η θεραπεία με τιρζεπατίδη προκάλεσε μια μέση σταδιακή μείωση της A1c κατά 0,99% μεταξύ 328 ασθενών που έλαβαν εβδομαδιαία υποδόρια δόση 10 mg σε σύγκριση με τους 1.000 ασθενείς που έλαβαν ινσουλίνη glargine (Basaglar, Lantus, Toujeo) και κατά μέσο όρο 1,14% σταδιακή μείωση της A1c σε 338 ασθενείς σε δόση 15 mg μία φορά την εβδομάδα.
Αυτό πληρούσε τα προκαθορισμένα κριτήρια για μη κατωτερότητα της tirzepatide σε σχέση με την ινσουλίνη glargine για μείωση της A1c, τον πρωταρχικό στόχο της μελέτης, και πληρούσε επίσης τον προκαθορισμένο ορισμό της ανωτερότητας της μελέτης,. Η μελέτη εξέτασε επίσης μια εβδομαδιαία δόση τιρζεπατίδης 5 mg που ήταν σημαντικά ανώτερη από την ινσουλίνη glargine για τον γλυκαιμικό έλεγχο.
Το μέγεθος της μείωσης της A1c και οι αναλογίες των ασθενών που φθάνουν στους γλυκαιμικούς στόχους φαίνεται να είναι μεγαλύτερα από ό,τι σε παρόμοιες μελέτες στις οποίες οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 έχουν συγκριθεί με τη glargine.
Η επίδραση στην A1c της τιρζεπατίδης που παρατηρήθηκε και στις πέντε μελέτες SURPASS ξεπερνά αυτό που έχουμε δει με άλλα φάρμακα ρύθμισης του σακχάρου, με πιθανή εξαίρεση την ινσουλίνη.
Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης πολλά άλλα κλινικά σημαντικά οφέλη από τη θεραπεία με τιρζεπατίδη. Ένα σύνθετο αποτέλεσμα μείωσης της A1c σε επίπεδα κάτω του 7% χωρίς αύξηση του βάρους και χωρίς κλινικά σημαντική τεκμηριωμένη συμπτωματική ή σοβαρή υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 74%-88% των ασθενών στα τρία σκέλη της τιρζεπατίδης σε σύγκριση με το 13% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 8%, 11% και 13% από την αρχική τιμή στα τρία σκέλη θεραπείας με την τιρζεπατίδη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ το βάρος αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 2% μεταξύ αυτών που έλαβαν ινσουλίνη glargine. Μείωση βάρους τουλάχιστον 10% σημειώθηκε στο 36%-66% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη, σε σύγκριση με 2% στη θεραπεία με ινσουλίνη glargine.
Η ασφάλεια φαίνεται παρόμοια με τους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1
Το προφίλ ασφάλειας της τιρζεπατίδης στην SURPASS-4, όπως και στις άλλες τέσσερις μελέτες της σειράς SURPASS, ήταν παρόμοιο με την ασφάλεια των GLP-1 αναλόγων. Ήταν ένα αναμενόμενο εύρημα καθώς η τιρζεπατίδη συνδυάζει τη δράση ενός αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 με τη δράση ενός αγωνιστή υποδοχέα ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP) σε ένα μόνο μόριο.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικές, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας, της ναυτίας, της μειωμένης όρεξης και του έμετου. Οι περισσότερες από αυτές τις επιδράσεις ήταν ήπιες ή μέτριες και εμφανίστηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια της κλιμάκωσης της δόσης της τιρζεπατίδης τις πρώτες 24 εβδομάδες θεραπείας.
Η δράση αγωνιστή του υποδοχέα GIP της τιρζεπατίδης μπορεί να μειώσει τη ναυτία που βιώνουν οι ασθενείς ως αποτέλεσμα της δράσης αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 του φαρμάκου.
Κλινικά σημαντική ή σοβαρή υπογλυκαιμία εμφανίστηκε στο 8% όλων των ασθενών που έλαβαν τιρζεπατίδη, χωρίς εμφανή σχέση δόσης, περίπου το ήμισυ του ποσοστού των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine. Συγκεκριμένα, τα επεισόδια υπογλυκαιμίας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τιρζεπατίδη συγκεντρώθηκαν σχεδόν εξ ολοκλήρου στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν επίσης μια σουλφονυλουρία κατά τη διάρκεια της μελέτης. (Η SURPASS-4 επέτρεψε στους εγγεγραμμένους ασθενείς να ακολουθούν το βασικό αντιδιαβητικό τους σχήμα καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και κατά την έναρξη το 95% λάμβανε μετφορμίνη, το 54% λάμβανε σουλφονυλουρία και περίπου το ένα τέταρτο ήταν σε αναστολέα συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2.)
Καρδιαγγειακή ασφάλεια
Όλοι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς είχαν είτε γνωστή στεφανιαία, αγγειακή εγκεφαλική ή περιφερική αρτηριακή νόσο ή διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο να έχουν μία ή περισσότερες από αυτές τις καταστάσεις επειδή ήταν τουλάχιστον 50 ετών με ιστορικό είτε χρόνιας νεφρικής νόσου με μειωμένη σπειραματική διήθηση ή καρδιακή ανεπάρκεια .
Κατά τη διάρκεια της πλήρους παρακολούθησης, το σύνθετο ποσοστό καρδιαγγειακού θανάτου, MI, εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη ήταν αριθμητικά μικρότερο στους ασθενείς που έλαβαν τιρζεπατίδη: 5%, ενώ σε αυτούς που έλαβαν ινσουλίνη glargine ήταν 6%, μια μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 26% που δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Το ποσοστό συνολικής θνησιμότητας ήταν 3% στην ομάδα της τιρζεπατίδης και 4% μεταξύ αυτών που λάμβαναν glargine, μια μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 30% που επίσης δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η τιρζεπατίδη είναι ασφαλής από καρδιαγγειακή άποψη. Ωστόσο, μια πολύ μεγαλύτερη μελέτη καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων της tirzepatide, η SURPASS-CVOT, με περισσότερους από 12.000 τυχαιοποιημένους ασθενείς και χρησιμοποιώντας έναν αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 ως συγκριτικό φάρμακο, βρίσκεται τώρα σε εξέλιξη, με μια αναφορά για τα ευρήματα να αναμένεται το 2025.
Συνολικά, τα αποτελέσματα και από τις πέντε μελέτες SURPASS της τιρζεπατίδης έδειξαν ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό και ασφαλές σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, παρέχοντας αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο και πρόσθετα μεταβολικά οφέλη, όπως μείωση του βάρους και βελτίωση σε άλλους καρδιομεταβολικούς δείκτες.
Η υπάρχουσα βάση στοιχείων για την τιρζεπατίδη δείχνει πολύ υποσχόμενη αποτελεσματικότητα για την μείωση του βάρους και τη ρύθμιση της γλυκόζης με καθησυχαστική ασφάλεια και ανεκτικότητα και είναι μια πολύ σημαντική προσθήκη στις τρέχουσες επιλογές, αν και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια της χρόνιας θεραπείας με τιρζεπατίδη παραμένει αναπόδεικτη.
Βιβλιογραφία
Stefano Del Prato, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824.
