Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με αναστολέα συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης 2 και με αγωνιστή υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 είχαν σημαντική μείωση κατά 80% στο ποσοστό θανάτου από κάθε αιτία κατά τη διάρκεια παρακολούθησης 1 έτους, σε σύγκριση με τους αντίστοιχους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μόνο ένα φάρμακο από οποιαδήποτε κατηγορία, σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης σε περισσότερα από 15.000 άτομα στο σύστημα υγείας των Βετεράνων (VA) των ΗΠΑ.
Για το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, το συνδυασμένο ποσοστό θανάτου από κάθε αιτία, μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου (MI) ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, συνδυασμένη θεραπεία τόσο με έναν παράγοντα από την κατηγορία αναστολέων μεταφορέων νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2 αναστολείς) όσο και από τον αγωνιστή των υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1 ανάλογο) σχετίστηκε με σημαντική, κατά προσέγγιση 50% μείωση των συμβάντων κατά τη διάρκεια παρακολούθησης ενός έτους, σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με έναν παράγοντα από μία μόνο από αυτές τις δύο κατηγορίες.
Αυτή η βελτίωση στο συνδυασμένο τελικό σημείο έκβασης προέκυψε εξ ολοκλήρου από τη μειωμένη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες. Η διπλή θεραπεία δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση με τη συχνότητα μη θανατηφόρων καρδιακών ή εγκεφαλικών επεισοδίων, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, με ποσοστά σχεδόν ίδια ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς έλαβαν έναν από τους παράγοντες ή και τους δύο.
Συνδυάζοντας κατηγορίες αντιδιαβητικών για τον δύσκολο στη ρύθμιση διαβήτη
Δεν είναι σίγουρο τι οδηγεί τη συνδυασμένη χρήση παραγόντων και από τις δύο κατηγορίες φαρμάκων σε αυτούς τους τύπους ασθενών. Πιστεύεται ότι η διπλή θεραπεία χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πιο δύσκολο να ρυθμιστεί διαβήτη. Αυτή είναι η πιθανή εξήγηση για τις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών υψηλού κινδύνου με διαβήτη που λαμβάνουν αντιδιαβητικά φάρμακα και από τις δύο κατηγορίες.
Η ανάλυση περισσότερων από μισό εκατομμύριο ασθενών στο σύστημα VA με διαβήτη τύπου 2 και αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD) που έλαβαν θεραπεία σε οποιοδήποτε από τα 130 ιατρικά κέντρα VA κατά τη διάρκεια του 2020 έδειξε ότι το 11% είχε λάβει έναν αναστολέα SGLT2 και το 8% ένα GLP -1 RA. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων σε αυτούς τους ασθενείς ήταν η ινσουλίνη στο 36%, οι διγουανίδες στο 47% και οι σουλφονυλουρίες στο 22%.
Αυτά τα δεδομένα έδειξαν επίσης ένα εντυπωσιακό επίπεδο μεταβλητότητας μεταξύ των 130 κέντρων VA, με ορισμένες από τις τοποθεσίες να συνταγογραφούν είτε έναν αναστολέα SGLT2 είτε έναν GLP-1 RA σε μόλις 3% περίπου σε κάθε έναν από αυτούς τους ασθενείς, ενώ άλλα κέντρα είχαν περίπου δεκαπλάσιο υψηλότερο ποσοστό συνταγογράφησης για καθένα από περίπου 25%-30% των ασθενών τους με διαβήτη τύπου 2 και ASCVD.
Παρά το γενικό μέτριο επίπεδο χρήσης και των δύο κατηγοριών σε αυτούς τους τύπους ασθενών μόλις το 2020, δεν υπάρχουν εμπόδια στο VA για τη συνταγογράφηση ενός παράγοντα από τη μία ή και τις δύο κατηγορίες εάν παρέχεται ένας καλός λόγος για έναν ασθενή να λάβει τα φάρμακα. Αναμένεται ότι η χρήση και των δύο κατηγοριών σε αυτούς τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της συνδυαστικής θεραπείας, πιθανότατα θα επεκταθεί σύντομα.
Αυξημένο το ενδιαφέρον για το συνδυασμό ενός αναστολέα SGLT2 και ενός GLP-1 αναλόγου
Ήδη υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για το συνδυασμό των δύο αυτών κατηγοριών φαρμάκων. Είναι λογικός ο συνδυασμός θεραπείας και με τις δύο κατηγορίες επειδή οι περισσότεροι ασθενείς με διαβήτη χρειάζονται περισσότερα από ένα φάρμακα για τον γλυκαιμικό έλεγχο. Γιατί να μην χρησιμοποιηθούν δύο κατηγορίες που η καθεμία μειώνει τον κίνδυνο του ασθενούς για ανεπιθύμητες εκβάσεις που περιλαμβάνουν ASCVD, καρδιακή ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία.
Η μελέτη που διεξήχθη από τον Lopez και τους συνεργάτες του χρησιμοποίησε δεδομένα που συλλέχθηκαν στην Εθνική Βάση Δεδομένων VA και συμπεριέλαβε 121.156 ασθενείς τόσο με διαβήτη τύπου 2 όσο και με εγκατεστημένη ASCVD. Χρησιμοποιώντας αντιστοίχιση βαθμολογίας τάσης, οι ερευνητές συγκέντρωσαν τρεις υποομάδες που η καθεμία περιελάμβανε 5.277 ταιριαστούς ασθενείς. Μια υποομάδα είχε ασθενείς στους οποίους είχε συνταγογραφηθεί αναστολέας SGLT2, μια δεύτερη υποομάδα περιελάμβανε ασθενείς σε GLP-1 ανάλογο και μια τρίτη υποομάδα είχε ασθενείς με φάρμακα και από τις δύο κατηγορίες. Η αντιστοίχιση ασθενών βασίστηκε στην ηλικία, το φύλο, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, το επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1c, τη συστολική αρτηριακή πίεση και την παρουσία στεφανιαίας νόσου ή περιφερικής αγγειοπάθειας.
Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ήταν κατά μέσο όρο ηλικίας περίπου 67 ετών.
- Το 97% ήταν άνδρες,
- ο μέσος δείκτης μάζας σώματος τους ήταν περίπου 34 kg/m2,
- ο μέσος όρος A1c ήταν περίπου 7,9%,
- ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν περίπου 55-66 mL/min ανά 1,73 m2 και
- το μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας τους ήταν περίπου 55%.
Η βάση δεδομένων παρείχε μέση παρακολούθηση 902 ημερών (περίπου 2,5 έτη). Το προκαθορισμένο πρωτεύον τελικό σημείο εστίασε σε συμβάντα που συνέβησαν κατά το πρώτο έτος παρακολούθησης, αλλά οι ερευνητές διεξήγαγαν επίσης μια ανάλυση παρακολούθησης 3 ετών σε εκ των υστέρων βάση.
Τα φάρμακα της μελέτης
Ο πιο συχνός αναστολέας SGLT2 που έλαβαν αυτοί οι ασθενείς ήταν η εμπαγλιφλοζίνη (Jardiance), που χρησιμοποιήθηκε σχεδόν σε όλους όσους έλαβαν έναν παράγοντα από αυτήν την κατηγορία. Αντίθετα, τα GLP-1 ανάλογα που έλαβαν οι ασθενείς χωρίστηκαν ευρύτερα. Ο πιο συνταγογραφούμενος παράγοντας ήταν η λιραγλουτίδη (Victoza), ακολουθούμενη από τη σεμαγλουτίδη (Ozempic) και τη ντουλαγλουτίδη (Trulicity), με λιγότερο από 5% να λαμβάνει εξενατίδη (Bydureon, Byetta).
Όσον αφορά τις υπόλοιπες θεραπείες, περίπου το 97% όλων των ασθενών έλαβαν στατίνη, περίπου το 94% λάμβαναν αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, περίπου το 90% λάμβαναν μετφορμίνη και περίπου το 75% λάμβαναν ινσουλίνη, ασπιρίνη και βήτα-αναστολέα, με μικρότερους αριθμούς σε άλλους τύπους πρακτόρων.
Αποτελέσματα
Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, που ήταν η επίπτωση ενός έτους συνδυασμένων συμβάντων ASCVD συμπεριλαμβανομένου του θανάτου από κάθε αιτία, οι ασθενείς που λάμβαναν φάρμακα και από τις δύο κατηγορίες είχαν σημαντικά 46% μειωμένο ποσοστό σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν μόνο αναστολέα SGLT2 και σημαντικό μειωμένο ποσοστό 49%, σε σύγκριση με εκείνους με GLP-1 ανάλογο μόνο. Αυτοί οι διαχωρισμοί μεταξύ των ομάδων διευρύνθηκαν ελαφρώς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 3 ετών. Ο Lopez δεν ανέφερε αποτελέσματα άμεσης σύγκρισης μεταξύ ασθενών που λάμβαναν μόνο αναστολέα SGLT2 και εκείνων που έπαιρναν μόνο GLP-1 ανάλογο.
Για το τελικό σημείο του θανάτου από κάθε αιτία, εκείνοι που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία είχαν ποσοστό 1 έτους που ήταν 83% χαμηλότερο από το ποσοστό μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν μόνο αναστολέα SGLT2 και 81% χαμηλότερο από το ποσοστό μεταξύ ασθενών που έλαβαν GLP-1 RA αλλά όχι η άλλη τάξη.
Ενδεχομένως η μεροληψία επιλογής ασθενών θα μπορούσε να είχε επηρεάσει τα αποτελέσματα των ασθενών που έλαβαν και τις δύο κατηγορίες και όχι τη μία ή την άλλη, και επίσης η ανάλυση βασίστηκε σε γραμματειακά δεδομένα και όχι σε πληροφορίες που προέκυψαν από πιο λεπτομερή ιατρικά αρχεία ή μελλοντικά ευρήματα ενώ ήταν περιορισμένη, περιλαμβάνοντας μόνο έναν πολύ μικρό αριθμό γυναικών.
Τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να επικυρωθούν σε προοπτικές μελέτες.
Βιβλιογραφία
Persio Lopez Loyo, et al. ADDITIVE CARDIOVASCULAR RISK REDUCTION OF GLP1A AND SGLT2I IN DIABETIC PATIENTS WITH ATHEROSCLEROTIC DISEASE. Session 915 – Highlighted Original Research: Prevention and Health Promotion and the Year in Review. Annual scientific sessions of the American College of Cardiology 2022.
