Σε ενήλικες με καρδιακή ανεπάρκεια με ελαφρά μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (EF), η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για καρδιαγγειακό θάνατο και επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (HF) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς εξασθένιση του οφέλους της θεραπείας για ασθενείς με το υψηλότερο EF.
Τα αποτελέσματα από την πολυαναμενόμενη μελέτη DELIVER, που παρουσιάστηκε στο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας, έδειξαν επίσης ότι οι συμμετέχοντες που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη (Forxiga, AstraZeneca), έναν αναστολέα SGLT2 που είχε αρχικά εγκριθεί για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, παρουσίασαν λιγότερες ολικές εισαγωγές HF στο νοσοκομείο και αξιοσημείωτη βελτίωση στην επιβάρυνση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Τα δεδομένα, που παρουσιάστηκαν 1 χρόνο μετά τη μελέτη ορόσημο EMPEROR-Preserved, σηματοδοτούν τη δεύτερη φορά που μια μεγάλη μελέτη καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων έδειξε όφελος για έναν αναστολέα SGLT2 σε ενήλικες με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF).
Η DELIVER ήταν η μεγαλύτερη και η πιο περιεκτική από όλες τις μελέτες στην καρδιακή ανεπάρκεια με ήπια μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, περιλαμβάνοντας περισσότερους από 6.200 ασθενείς. Εκτός από τους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, εγγράφηκαν ασθενείς που νοσηλεύτηκαν πρόσφατα με καρδιακή ανεπάρκεια και εκείνοι με προηγούμενο EF της αριστερής κοιλίας κάτω από 40% που είχε βελτιωθεί σε πάνω από 40%, μια ομάδα που είχε αποκλειστεί από όλες τις άλλες μελέτες. Πράγματι, είδαμε μια σημαντική μείωση κατά 18% στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το οποίο ήταν ένας συνδυασμός καρδιαγγειακού θανάτου και επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτό ίσχυε ανεξάρτητα από το EF, σε όλο το φάσμα.
Μια περιεκτική μελέτη καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF)
Ο Solomon και οι συνεργάτες του ανέθεσαν τυχαία σε 6.263 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και LVEF άνω του 40%, με ή χωρίς διαβήτη τύπου 2, να λάβουν 10 mg δαπαγλιφλοζίνης ή εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα, επιπλέον της συνήθους θεραπείας, για διάμεσο διάστημα 2,3 ετών. Περίπου το 71% των συμμετεχόντων ήταν λευκοί και το 20% ήταν Ασιάτες. Το 44% ήταν γυναίκες. Οι περισσότεροι είχαν καρδιακή ανεπάρκεια NYHA κατηγορίας II με μέσο EF 54%. Οι ασθενείς που είχαν προηγούμενο EF 40% ή λιγότερο ήταν επιλέξιμοι, υπό την προϋπόθεση ότι είχαν EF μεγαλύτερο από 40% κατά τη στιγμή της εγγραφής. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν εγγραφεί είτε ως εξωτερικοί ασθενείς είτε κατά τη διάρκεια νοσηλείας με καρδιακή ανεπάρκεια. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα, όπως αξιολογήθηκε σε μια ανάλυση από το χρόνο μέχρι το συμβάν, ήταν ένα σύνθετο στοιχείο επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας, που ορίστηκε ως μη προγραμματισμένη νοσηλεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή επείγουσα επίσκεψη καρδιακής ανεπάρκειας ή θάνατος από καρδιαγγειακό νόσημα.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The New England Journal of Medicine.
Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, η κύρια έκβαση εμφανίστηκε στο 16,4% των συμμετεχόντων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και στο 19,5% των συμμετεχόντων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, για HR 0,82 (95% CI, 0,73-0,92, P < 0,001).
Επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίστηκε στο 11,8% στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και στο 14,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, για HR 0,79 (95% CI, 0,69-0,91). Καρδιαγγειακός θάνατος σημειώθηκε στο 7,4% και στο 8,3% των συμμετεχόντων στις ομάδες δαπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR = 0,88, 95% CI, 0,74-1,05).
Τα συνολικά συμβάντα και η επιβάρυνση των συμπτωμάτων ήταν χαμηλότερα στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σε αναλύσεις που στρωματοποιήθηκαν από το EF, οι ερευνητές βρήκαν ότι τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με LVEF 60% ή περισσότερο και εκείνων με LVEF μικρότερο από 60%. Τα αποτελέσματα παρέμειναν επίσης σε προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με και χωρίς διαβήτη τύπου 2.
Υπάρχει αξιοσημείωτη συνέπεια σε κάθε μία από τις προκαθορισμένες υποομάδες που ευνοούν τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες.
Έχουμε πλέον αδιάσειστα στοιχεία ότι οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να είναι τυπική θεραπεία στην καρδιακή ανεπάρκεια, ανεξάρτητα από το EF, ή εάν οι ασθενείς έχουν διαβήτη τύπου 2 ή όχι. Μπορούμε τώρα να αισθανόμαστε πολύ άνετα που αυτή η κατηγορία φαρμάκων είναι σχεδόν καθολικά ωφέλιμη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν ισχυρή υποστήριξη για τους αναστολείς SGLT2 ως θεμελιώδη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.
Οφέλη σε όλο το φάσμα της καρδιακής ανεπάρκειας
Οι προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδας για τη μελέτη DELIVER δείχνουν νέα ευρήματα οφέλους μεταξύ ασθενών με LVEF 60% ή περισσότερο και μεταξύ αυτών με LVEF που είχε βελτιωθεί σε περισσότερο από 40%. Σε πρόσθετες προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδας, η μελέτη DELIVER επέκτεινε τα αποτελέσματα της μελέτης EMPEROR-Preserved δείχνοντας σαφές όφελος μεταξύ ασθενών με ΔΜΣ 30 kg/m2 ή μεγαλύτερου και μεταξύ αυτών με πιο σοβαρά συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.
Το παρατηρούμενο όφελος της δαπαγλιφλοζίνης μεταξύ ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια και βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας αξίζει ιδιαίτερης προσοχής. Λόγω της επιτυχίας των πολλών αποδεδειγμένων θεραπειών για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης — συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων, συσκευών και επαναγγείωσης, όταν χρειάζεται — οι ασθενείς με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας που έχει βελτιωθεί κατά τουλάχιστον 10% έως 40% ή περισσότερο, αντιπροσωπεύουν μια αυξανόμενη ομάδα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Τέτοιοι ασθενείς τυπικά αποκλείονται από κλινικές μελέτες θεραπειών για καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης. Ωστόσο, πρόσφατες ανασκοπήσεις και οδηγίες υπογραμμίζουν το γεγονός ότι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχουν χειρότερα αποτελέσματα από ασθενείς χωρίς ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, ακόμη και όταν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει βελτιωθεί εντός του φυσιολογικού εύρους.
Συνεπή οφέλη για την καρδιακή ανεπάρκεια σε όλες τις μελέτες με αναστολείς SGLT2
Σε μια προκαθορισμένη μετανάλυση των μελετών EMPEROR-Preserved and DELIVER, διαπιστώθηκε ότι τόσο η dapagliflozin όσο και η empagliflozin (Jardiance, Boehringer /Eli Lilly) δραστικά μείωσαν τον καρδιαγγειακό θάνατο ή τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια συνολικά και σε 13 υποομάδες καρδιακής ανεπάρκειας με ήπια μειωμένο ή διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης EF. Μεταξύ 12.251 συμμετεχόντων από την DELIVER και την EMPEROR-Preserved, οι αναστολείς SGLT2 μείωσαν τον σύνθετο καρδιαγγειακό θάνατο ή την πρώτη νοσηλεία με καρδιακή ανεπάρκεια, με HR 0,8 (95% CI, 0,73-0,87) καθώς και τα μεμονωμένα συστατικά του καρδιαγγειακού θανάτου (HR = 0,88; % CI, 0,77-1) και πρώτη νοσηλεία HF (HR = 0,74, 95% CI, 0,67-0,83).
Επιπλέον, μια δεύτερη πιο ολοκληρωμένη μετανάλυση των πέντε μεγάλων μελετών με περισσότερους από 20.000 συμμετέχοντες με καρδιακή ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ΚΑ με μειωμένο EF, έδειξε ότι οι αναστολείς SGLT2 επέκτειναν την επιβίωση, μείωσαν τα νοσογόνο συμβάντα και την επιβάρυνση των συμπτωμάτων και βελτίωσαν τη συνολική κατάσταση της υγείας. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο The Lancet.
Αυτά τα φάρμακα προσέφεραν γρήγορα και ουσιαστικά κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην κατάσταση της υγείας, με τα οφέλη να φαίνονται μόνο σε εβδομάδες έως μήνες από την έναρξη της θεραπείας.
Σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων τόσο από την DELIVER όσο και από την DAPA-HF, που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine, οι ερευνητές διαπίστωσαν ομοίως ότι η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο για κάθε αξιολογημένο αποτέλεσμα, συμπεριλαμβανομένου του καρδιαγγειακού θανάτου, του θανάτου από κάθε αιτία και των συνολικών νοσηλειών με καρδιακή ανεπάρκεια, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ανεξάρτητα από το κλάσμα εξώθησης.
Βιβλιογραφία
Jhund PS, et al. Nat Med. 2022;doi:10.1038/s41591-022-01971-4.
Margulies KB. N Engl J Med. 2022;doi:10.1056/NEJMoae2210177.
Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;doi:10.1056/NEJMoa2206286.
Solomon SD, et al. Hot Line 4. Presented at: European Society of Cardiology Congress; Aug. 26-29, 2022; Barcelona, Spain (hybrid meeting).
Vaduganathan M, et al. Lancet. 2022;doi:10.1016/S0140-6736(22)01429-5.
