Τα δεδομένα από μια μελέτη βασισμένη στη γενετική δείχνουν ότι οι αναστολείς του PCSK9 δεν επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία ή τον κίνδυνο άνοιας. Ωστόσο, η χρήση στατινών μπορεί να συσχετιστεί με κάποια μειωμένη γνωστική απόδοση που αντισταθμίζεται από οποιαδήποτε οφέλη για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Η αναστολή PCSK9, όπως διαμορφώνεται μέσω γενετικών μεθόδων τυχαιοποίησης, έχει ουδέτερη επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες. Ενώ παρατηρήθηκαν κάποιες πιθανές δυσμενείς νευρογνωστικές επιδράσεις με τις στατίνες, το μέγεθος της επίδρασης ήταν μικρό και μπορεί να μην υπερτερούσε των γνωστών καρδιαγγειακών οφελών που προκύπτουν από τη χρήση τους.
Ασφαλείς οι αναστολείς PCSK9
Χρησιμοποιώντας δημόσια διαθέσιμα στατιστικά στοιχεία συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος της LDL, ο Lohoff και οι συνεργάτες του εξήγαγαν μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς σε αναγωγάση 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-συνένζυμου Α (HMGCR) και PCSK9. Οι ερευνητές πραγματοποίησαν τυχαιοποίηση, υποδεικνύοντας τον πιθανό νευρογνωστικό αντίκτυπο της αναστολής PCSK9 και HMGCR με φάρμακα, χρησιμοποιώντας επτά αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής απόδοσης και της ρευστής νοημοσύνης χρησιμοποιώντας βαθμολογίες λεκτικής-αριθμητικής συλλογιστικής) και τέσσερα αποτελέσματα που σχετίζονται με την άνοια (συμπεριλαμβανομένου του σκορ προόδου της νόσου Alzheimer και της εγκεφαλικής εναπόθεσης αμυλοειδούς).
Τα ευρήματα αναφέρθηκαν στο Journal of the American College of Cardiology.
Χρησιμοποιώντας δεδομένα από ένα συνδυασμένο δείγμα 740.000 συμμετεχόντων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι εκτιμήσεις επιδράσεων για την αναστολή PCSK9 ήταν μηδενικές για κάθε αποτέλεσμα που σχετίζεται με γνωστικά θέματα.
Τα δεδομένα αυτάυποδηλώνουν ότι η μακροπρόθεσμη αναστολή του PCSK9 είναι ασφαλής από νευρογνωστική άποψη και όσον αφορά τον κίνδυνο άνοιας. Τελικά, θα χρειαστούν και κλινικές μελέτες για να επιβεβαιωθούν οι παρατηρήσεις αυτές.
Τα ευρήματα είναι σημαντικά για να μειώσουν τη συνεχιζόμενη ανησυχία σχετικά με τη νευρογνωστική ασφάλεια των αναστολέων PCSK9 που μπορεί να συμβάλλει στην μειωμένη χρήση τους.
Χρειάζεται συνεχιζόμενη φαρμακοεπαγρύπνηση με τις στατίνες
Σε αντίθεση με τα ευρήματα των PCSK9 αναστολέων, οι ερευνητές παρατήρησαν αρκετές δυσμενείς συσχετίσεις μεταξύ της αναστολής του HMGCR και των γνωστικών αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης γνωστικής απόδοσης (βήτα = -0,082; 95% CI, -0,16 έως -0,008; P = 0,03), του χρόνου αντίδρασης (βήτα = 0,00064, 95% CI, 0,0003-0,00098, P = 0,0002) και επιφάνειας του φλοιού (βήτα = –0,18, 95% CI, –0,35 έως –0,014, P = 0,03).
Εντοπίστηκαν πιθανές σχέσεις μεταξύ της παρατεταμένης αναστολής του HMGCR και των γνωστικών αποτελεσμάτων (μειωμένη επιφάνεια του φλοιού, επιδεινωμένος χρόνος αντίδρασης και μειωμένη γνωστική απόδοση) σε συμφωνία με την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία, ορισμένες αναφορές περιπτώσεων και αναλύσεις βάσει έρευνας ασθενών που εντοπίζουν γνωστική έκπτωση με χρήση στατινών. Προηγούμενες μελέτες έχουν επίσης αναφέρει ότι οι γνωστικές παρενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση των στατινών αντιστράφηκαν μετά τη διακοπή τους. Δεδομένου ότι οι στατίνες είναι από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες κατηγορίες φαρμάκων, τα ευρήματα αυτά, μαζί με αυτές τις παρατηρήσεις, υποδεικνύουν τη συνέχιση της φαρμακοεπαγρύπνησης από κλινικούς ιατρούς και τους υπεύθυνους της δημόσιας υγείας.
Δεν υπήρχαν συσχετίσεις μεταξύ της αναστολής PCSK9 ή HMGCR και βιοδεικτών εξέλιξης της νόσου του Alzheimer ή κινδύνου άνοιας σώματος Lewy.
Επιπλέον, οι ερευνητές προειδοποίησαν ότι οι εκτιμήσεις αρνητικών επιπτώσεων για την αναστολή του HMGCR υποδηλώνουν ότι απαιτούνται πρόσθετες μελέτες, αλλά τα ευρήματα δεν υπερτερούν των καρδιαγγειακών πλεονεκτημάτων από τη χρήση στατινών.
Μαζί, αυτά τα ευρήματα θα βοηθήσουν στην ανακούφιση των συνεχιζόμενων φόβων για γνωστική έκπτωση και άλλες δυσμενείς νευρογνωστικές επιδράσεις που μπορεί να συμβάλλουν στην κακή χρήση αυτών των καρδιαγγειακών θεραπευτικών κατηγοριών.
Προσεκτική ερμηνεία των ευρημάτων
Ασφαλώς και πρέπει να έχουμε υπόψη μας ότι τα δεδομένα αυτά δεν παρέχουν επιτακτικά ενδείξεις ότι η θεραπεία με στατίνες μπορεί δυνητικά να προκαλέσει γνωστική εξασθένηση.
Επομένως, τα άτομα που λαμβάνουν στατίνη δεν πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία τους φοβούμενοι ότι οι στατίνες προκαλούν έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών. Αντίθετα, αυτή η μελέτη χρησιμεύει ως σημαντικό παράδειγμα του γιατί είναι απαραίτητο να ερμηνεύονται προσεκτικά, σκόπιμα και προσεκτικά οι κλινικές επιπτώσεις των Μεντέλειων μελετών τυχαιοποίησης με στόχο τα φάρμακα, ώστε να αποφευχθεί η πιθανή «πρόκληση» βλάβης στους ασθενείς.
Βιβλιογραφία
Rosoff D, Bell A, Jung J, et al. Mendelian Randomization Study of PCSK9 and HMG-CoA Reductase Inhibition and Cognitive Function. J Am Coll Cardiol. 2022 Aug, 80 (7) 653–662.
Ference B, et al. Interpreting the Clinical Implications of Drug-Target Mendelian Randomization Studies∗ . J Am Coll Cardiol. 2022 Aug, 80 (7) 663–665.
