Ο αγωνιστής GLP-1 λιραγλουτίδη (Victoza, Novo Nordisk) ήταν ο νικητής σε σύγκριση με 3 άλλα φάρμακα διαφορετικής κατηγορίας για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2 που ήδη έπαιρναν μετφορμίνη.
Όμως, ενώ η λιραγλουτίδη είχε καλύτερη απόδοση από την ινσουλίνη glargine, τη σιταγλιπτίνη και τη γλιμεπιρίδη, η τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη με 5.047 ασθενείς δεν κατάφερε να πει την τελευταία λέξη στη θεραπεία του διαβήτη.
Εν μέρει, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η μελέτη δεν είχε φάρμακο από την κατηγορία των αναστολέων συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), καθώς αυτή η κατηγορία φαρμάκων δεν υπήρχε στην αγορά το 2013, όταν ξεκίνησε η μελέτη.
Τα αποτελέσματα της 5ετούς μελέτης GRADE σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 που έπαιρναν ήδη μετφορμίνη, η οποία χρηματοδοτήθηκε από την κυβέρνηση των ΗΠΑ, αναφέρθηκαν για πρώτη φορά στην 81η Επιστημονική Συνεδρία της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας (ADA) και δημοσιεύθηκαν ηλεκτρονικά στις 21 Σεπτεμβρίου στο New England Journal of Medicine.
Η μελέτη παρουσιάζει μια σαφή και αντικειμενική σύγκριση των πλεονεκτημάτων και των μειονεκτημάτων τεσσάρων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη μείωση της γλυκόζης. Αυτά τα ευρήματα θα πρέπει να βοηθήσουν στην επιλογή των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Ωστόσο, η απουσία ενός αναστολέα SGLT2 στο μείγμα θεραπείας GRADE είναι ένας «σημαντικός περιορισμός» της μελέτης.
Η ινσουλίνη και η λιραγλουτίδη μειώνουν τη μεταβολική ανεπάρκεια
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο γλυκαιμικός έλεγχος, συγκεκριμένα το ποσοστό “μεταβολικής αποτυχίας” κατά τη θεραπεία, που ορίστηκε ως τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1c που αυξήθηκε στο 7,0% ή πρισσότερο και επιβεβαιώθηκε σε αυτό το επίπεδο 3 μήνες αργότερα.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τόσο η ινσουλίνη glargine (Lantus) (δόση όπως απαιτείται για την αποφυγή υπογλυκαιμίας) όσο και ο αγωνιστής GLP-1 λιραγλουτίδη (Victoza) (με μέγιστη δόση 1,8 mg/ημέρα) είχαν περίπου την ίδια απόδοση και ήταν το καθένα ανώτερο σε σύγκριση με τον αναστολέα διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) σιταγλιπτίνη (Januvia) (μέγιστη δόση 100 mg/ημέρα) και τη σουλφονυλουρία γλιμεπιρίδη (Amaryl) (μέγιστη δόση 8 mg/ημέρα).
Το ποσοστό επιβεβαιωμένης μεταβολικής ανεπάρκειας μειώθηκε σημαντικά κατά 13% με την ινσουλίνη glargine και κατά 16% με τη λιραγλουτίδη σε σύγκριση με τα άλλα θεραπευτικά σχήματα. Η περαιτέρω στατιστική ανάλυση δεν έδειξε σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα της ινσουλίνης glargine και της λιραγλουτίδης.
Σε μια δεύτερη δημοσίευση, οι συγγραφείς αναφέρουν επίσης τα αποτελέσματα δευτερογενών αποτελεσμάτων, όπως μικροαγγειακά (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, λευκωματουρία, νεφρική λειτουργία και διαβητική περιφερική νευροπάθεια) και καρδιαγγειακά (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια).
Αυτά τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία ουσιαστική διαφορά σε καμία από τις μικροαγγειακές επιπλοκές που αξιολογήθηκαν. Αλλά για το τελικό σημείο οποιασδήποτε καρδιαγγειακής νόσου, η λιραγλουτίδη ξεπέρασε σημαντικά τους άλλους τρεις παράγοντες, μειώνοντας τη σχετική αναλογία κινδύνου κατά 29%.
Βοηθώντας τους γιατρούς να αποφασίσουν ποιο φάρμακο είναι καλύτερο για ποιον ασθενή
Με τις πολλές επιλογές θεραπείας για τον διαβήτη τύπου 2 που υπάρχουν σήμερα, οι γιατροί και οι ασθενείς μπορεί να δυσκολεύονται να αποφασίσουν ποιο φάρμακο είναι καλύτερο για κάθε άτομο. Μελέτες όπως η GRADE βοηθούν τους γιατρούς να κάνουν συστάσεις βασισμένες σε ενδείξεις που οδηγούν σε καλύτερη υγεία για τους ασθενείς τους και για όλους τους ανθρώπους που ζουν με διαβήτη τύπου 2.
Ένας άλλος περιορισμός της μελέτης GRADE είναι ο χαμηλός κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας στους εγγεγραμμένους ασθενείς. Επίσης ο σχεδιασμός της μελέτης δεν έλαβε υπόψη την έννοια των υποτύπων του διαβήτη τύπου 2 που θα μπορούσαν να επηρεάσουν διαφορετικούς κινδύνους για καρδιαγγειακά και μικροαγγειακά αποτελέσματα.
Παρά αυτές τις ανησυχίες, τα αποτελέσματα της GRADE υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι αγωνιστές GLP-1 έχουν ένα πρωταρχικό προληπτικό αποτέλεσμα για καρδιαγγειακά συμβάματα και ότι η πρώιμη χρήση αυτής της κατηγορίας παραγόντων ίσως αξίζει να ληφθεί υπόψη για τη θεραπεία ατόμων με διαβήτη τύπου 2.
Από την άλλη πλευρά όμως, τα δεδομένα της μελέτης επιβεβαιώνουν ότι παλαιότερα γενόσημα ή βιοομοειδή φάρμακα χαμηλού κόστους θα διαδραματίσουν ρόλο στη θεραπεία ατόμων με πρώιμο διαβήτη τύπου 2 που διατρέχουν χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, και ως εκ τούτου, λόγω του χαμηλού κινδύνου τους μπορεί να μην χρειάζονται την πρόσθετη καρδιαγγειακή προστασία που φάνηκε από τη λιραγλουτίδη στη μελέτη GRADE.
Βιβλιογραφία
The GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Glycemic Outcomes. September 22, 2022 N Engl J Med 2022; 387:1063-1074.
The GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes — Microvascular and Cardiovascular Outcomes. September 22, 2022 N Engl J Med 2022; 387:1075-1088
Lars Rydén and Eberhard Standl. After Metformin — Next Steps for Type 2 Diabetes with Low Cardiovascular Risk. September 22, 2022
N Engl J Med 2022; 387:1136-1138.
