Η Olpasiran, ένας μικρό παρεμβαλλόμενο στο RNA μόριο που κατευθύνεται στο ήπαρ, πέτυχε σημαντικές και παρατεταμένες μειώσεις στα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης(α) σε σθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο στη μελέτη φάσης 2 OCEAN(a)-DOSE.
Η Olpasiran σε δόση 75 mg ή μεγαλύτερη κάθε 12 εβδομάδες μειώνει τη συγκέντρωση Lp(a) κατά περισσότερο από 95% σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο.
Δοσοεξαρτώμενες μειώσεις
Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν εικονικό φάρμακο ή μία από τις τέσσερις δόσεις υποδόριας olpasiran (Amgen). Η Olpasiran μείωσε τις συγκεντρώσεις Lp(a) με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Το πρωτεύον τελικό σημείο, ποσοστιαία μεταβολή στη συγκέντρωση Lp(a) από την αρχική τιμή έως τις 36 εβδομάδες, ήταν ως εξής:
- – 70,5% με olpasiran 10 mg κάθε 12 εβδομάδες.
- – 97,4% με olpasiran 75 mg κάθε 12 εβδομάδες.
- – 101,1% με olpasiran 225 mg κάθε 12 εβδομάδες.
- – 100,5% με olpasiran 225 mg κάθε 24 εβδομάδες. και
- + 3,6% με αντίστοιχο εικονικό φάρμακο
Η τιμή P για το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν < 0,001 για όλες τις συγκρίσεις σε σύγκριση με την αρχική τιμή.
Σε άλλα αποτελέσματα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν συγκέντρωση Lp(a) κάτω από 125 nmol/L ήταν 66,7% με τη δόση των 10 mg κάθε 12 εβδομάδες, 100% με τις δόσεις 75 mg και 225 mg κάθε 12 εβδομάδες και 98,1% με η δόση των 225 mg κάθε 24 εβδομάδες, σύμφωνα με τα αποτελέσματα. Κανένας ασθενής στην ομάδα εικονικού φαρμάκου δεν πέτυχε αυτόν τον στόχο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες στις ομάδες olpasiran και εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία ήταν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και υπερευαισθησίας, οι οποίες ήταν ήπιες και υποχώρησαν χωρίς θεραπεία.
Μέχρι σήμερα, το φάρμακο φαίνεται και ασφαλές και καλά ανεκτό.
Η OCEAN(a)-DOSE ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, εύρεσης δόσης, φάση 2 μελέτη. Οι 281 ασθενείς που εγγράφηκαν είχαν ASCVD και Lp(a) μεγαλύτερη από 150 nmol/L. Κατά την έναρξη, η διάμεση συγκέντρωση Lp(a) ήταν 260,3 nmol/L και η διάμεση συγκέντρωση LDL ήταν 67,5 mg/dL. Το ογδόντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών ήταν επίσης σε θεραπεία με στατίνες, το 52% σε εζετιμίμπη και το 23% σε έναν αναστολέα PCSK9 κατά την έναρξη. Η μέση ηλικία των εγγεγραμμένων ήταν τα 62 έτη, το 32% ήταν γυναίκες και η πλειοψηφία ήταν λευκοί.
Η μελέτη διεξήχθη σε 34 τοποθεσίες σε επτά χώρες. Η ελπίδα είναι πλέον ορατή για ασθενείς με αυξημένα επίπεδα Lp(a).
Ακόμη παραμένουν πολλά άγνωστα σχετικά με το Lp(a), συμπεριλαμβανομένου εάν η μείωση του Lp(a) θα μειώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, πώς η παρουσία άλλων παραγόντων όπως η φλεγμονή επηρεάζει τον κίνδυνο, εάν η μείωσή του σε μεγάλο βαθμό θα έχει μακροπρόθεσμες συνέπειες, κατά πόσον οι σημαντικές μειώσεις θα αυξήσουν το ποσοστό του διαβήτη. και εάν θα υπάρξουν συνέπειες από τη διακοπή της θεραπείας. Μπορεί να χρειαστούν πολλαπλές μελέτες για να απαντηθούν αυτές οι άγνωστες ερωτήσεις.
Βιβλιογραφία
O’Donoghue ML, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022; doi:10.1056/NEJMoa2211023.
