Η Baxdrostat, ένας αναστολέας της συνθετάσης της αλδοστερόνης, πέτυχε σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, σύμφωνα με αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 2 BrigHtn.
Η μελέτη BrigHtn πέτυχε το κύριο καταληκτικό της σημείο, καταδεικνύοντας μια σημαντική αλλαγή από την έναρξη σε 12 εβδομάδες στη μέση συστολική ΑΠ: –20,3 mm Hg με βαξδροστάτη μία φορά την ημέρα (CinCor Pharma) 2 mg, –17,5 mm Hg με 1 mg, –12,1 mm Hg με 0,5 mg και –9,4 mm Hg με εικονικό φάρμακο, σύμφωνα με δεδομένα που παρουσιάστηκαν στις Επιστημονικές Συνεδρίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας.
Η διαφορά στη μεταβολή στη συστολική ΑΠ ήταν –11 mm Hg μεταξύ των ομάδων 2 mg και εικονικού φαρμάκου (P < 0,001) και –8,1 mm Hg μεταξύ των ομάδων 1 mg και εικονικού φαρμάκου (P = 0,003).
Η αλλαγή στη μέση διαστολική ΑΠ σε καθιστή θέση ήταν –14,3 mm Hg με τη δόση των 2 mg, –11,8 mm Hg με τη δόση 1 mg, –8,6 mm Hg με τη δόση 0,5 mg και –9,2 mm Hg με το εικονικό φάρμακο και η διαφορά μεταξύ των 2 Οι ομάδες mg και εικονικού φαρμάκου ήταν –5,2 mm Hg (P = 0,004), ανέφεραν οι ερευνητές.
Συνεπώς, δύο χιλιοστόγραμμα baxdrostat μείωσαν σημαντικά και ουσιαστικά τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με υπέρταση ανθεκτική στη θεραπεία.
Η Baxdrostat είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της συνθετάσης της αλδοστερόνης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση της αλδοστερόνης στα επινεφρίδια. Αυτή η θεραπεία αναπτύσσεται για πληθυσμούς με σημαντικές ανεκπλήρωτες ανάγκες, συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής υπέρτασης και του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού, σύμφωνα με δελτίο τύπου που εκδόθηκε από τη CinCor Pharma.
Για πάνω από 60 χρόνια, οι κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν φάρμακα που μειώνουν τη δραστηριότητα της αλδοστερόνης στο πλάσμα για να μειώσουν την αρτηριακή πίεση. Για τουλάχιστον 20 χρόνια, οι φαρμακοποιοί προσπάθησαν να δημιουργήσουν ένα νέο φάρμακο που θα μείωνε άμεσα τα επίπεδα αλδοστερόνης αναστέλλοντας τη σύνθεση της ορμόνης, προκειμένου να αποφευχθούν ορισμένες από τις πιθανές ενοχλητικές ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που προέρχονται από τη χρήση των αγωνιστών των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών. Η Baxdrostat, σε προκλινικές μελέτες, κατάφερε να το πετύχει αυτό, δείχνοντας ότι θα μπορούσε να μπλοκάρει την αλδοστερόνη.
Στη μελέτη BrigHtn συμμετείχαν 248 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τυχαία εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα ή μία από τις τρεις δόσεις baxdrostat για 12 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς είχαν υπέρταση ανθεκτική στη θεραπεία, η οποία ορίστηκε ως αυξημένη ΑΠ παρά τη λήψη τουλάχιστον 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου ενός διουρητικού. Οι ασθενείς που εγγράφηκαν ήταν ηλικιωμένοι στις αρχές των 60 ετών και ο πληθυσμός ήταν κυρίως λευκοί (70%). Υπήρχε επίσης ένα αρκετά μεγάλο ποσοστό ασθενών που ταυτοποιήθηκαν ως Μαύροι ή Ισπανόφωνοι/Λατίνοι. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο The New England Journal of Medicine.
Η baxdrostat επέδειξε ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και ήταν καλά ανεκτή. Δεν υπήρξαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου και οι ερευνητές δεν απέδωσαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο της μελέτης. Δεν παρουσιάστηκαν περιπτώσεις ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων. Δύο ασθενείς είχαν αυξήσεις στο κάλιο σχετιζόμενες με τη baxdrostat κατά 6 mmol/L ή περισσότερο. Ωστόσο, μετά την απόσυρση και την επανέναρξη του φαρμάκου της μελέτης, οι αυξήσεις στο κάλιο δεν επανεμφανίστηκαν.
Σε άλλα αποτελέσματα, η baxdrostat προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στην αλδοστερόνη, αύξησε τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος και δεν μείωσε την κορτιζόλη.
Η Baxdrostat μείωσε τα επίπεδα αλδοστερόνης και επίσης αύξησε τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος με τον τρόπο που θα περίμενε κανείς ότι θα παρήγαγε ένα φάρμακο που παρασκευάζεται για να μειώσει τα επίπεδα αλδοστερόνης. Έχουμε όμορφα στοιχεία βιοδείκτη όχι μόνο για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης αλλά και για τον μηχανισμό με τον οποίο συμβαίνει αυτή η μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Πιστεύουμε ότι αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η baxdrostat έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει ασθένειες που σχετίζονται με την περίσσεια αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης και του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού.
Θα υπάρξουν πρόσθετες μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο για να διερευνηθεί περαιτέρω ο κίνδυνος για υπερκαλιαιμία και το πρόγραμμα φάσης 3 θα ξεκινήσει το 2023.
Βιβλιογραφία
Freeman MW, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2022;doi:10.1056/NEJMoa2213169.
