Ένας νέος διπλός ανταγωνιστής του υποδοχέα GIP και αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 προκάλεσε απώλεια βάρους έως και 14,5% σε ενήλικες με παχυσαρκία χωρίς ανησυχίες για την ασφάλεια, σύμφωνα με δεδομένα από μια μελέτη φάσης 1.
Στα ευρήματα που παρουσιάστηκαν στο Παγκόσμιο Συνέδριο για την Αντίσταση στην Ινσουλίνη, τον Διαβήτη και τις Καρδιαγγειακές Νόσους (World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease), σχεδόν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκλήθηκαν από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν μεταξύ ενηλίκων με παχυσαρκία που έλαβαν είτε εφάπαξ είτε πολλαπλές δόσεις AMG 133 (Amgen) ήταν ήπιου χαρακτήρα. Το νέο αυτό φάρμακο προκάλεσε επίσης σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε συμμετέχοντες που έλαβαν μία δόση και πολλαπλές δόσεις σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Τι είναι αυτό το νέο φάρμακο;
Το νέο φάρμακο AMG 133 εμφανίζει αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη με το Wegovy (σεμαγλουτίδη) της Novo Nordisk, που κυκλοφορεί στην αγορά, και το Mounjaro της Eli Lilly (τιρζεπατίδη), το οποίο είναι εγκεκριμένο για τον διαβήτη τύπου 2 και επί του παρόντος υπό την ονομασία fast-track για παχυσαρκία, με έγκριση που αναμένεται τον Απρίλιο του 2023.
Το AMG-133 στοχεύει τον υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1R) και τον γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτιδικό υποδοχέα (GIPR) με έναν νέο διειδικό μηχανισμό. Ενώ το AMG-133 μοιράζεται τους ίδιους στόχους με την τιρζεπατίδη, το AMG-133 αντίθετα ανταγωνίζεται το GIPR, προσφέροντας έτσι ένα μοναδικό χαρακτηριστικό στην θεραπεία της παχυσαρκίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι σε συνδυασμό με τον αγωνισμό του GLP-1R, τόσο ο αγωνισμός όσο και ο ανταγωνισμός του GIPR προάγουν την απώλεια βάρους. Επιπλέον, το AMG-133 είναι μια θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας δράσης, μειώνοντας έτσι σημαντικά τον αριθμό των ημερών θεραπείας σε σύγκριση με τις θεραπείες που κυκλοφορούν σήμερα στην αγορά: ενώ η tirzepatide απαιτεί εβδομαδιαία χορήγηση, το AMG-133 χορηγείται μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες, κάτι το οποίο έχει θετικές επιπτώσεις στη συμμόρφωση των ασθενών.
Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ, καθώς και το μέγεθος, η ταχύτητα και η διατήρηση της απώλειας βάρους υποστηρίζουν την περαιτέρω κλινική ανάπτυξη του AMG 133. Ανυπομονούμε να ξεκινήσει η μελέτη φάσης 2 στις αρχές του επόμενου έτους.
Η μελέτη
Οι ερευνητές διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) μεταξύ 30 και 40 kg/m2 αλλά χωρίς διαβήτη ή άλλες ιατρικές παθήσεις. Η μελέτη περιελάμβανε δύο ομάδες, με την πρώτη ομάδα να λαμβάνει μία εφάπαξ δόση των 21 mg, 70 mg, 140 mg, 280 mg, 560 mg ή 840 mg AMG 133 ή εικονικό φάρμακο (n = 49). Η δεύτερη κοόρτη ήταν μια ομάδα πολλαπλών δόσεων όπου οι συμμετέχοντες έλαβαν είτε 140 mg, 280 mg ή 420 mg AMG 133 σε διαστήματα τριών εβδομάδων, με κάθε δόση να χορηγείται τέσσερις φορές την εβδομάδα (n = 26), είτε εικονικό φάρμακο. Οι συμμετέχοντες και στις δύο κοόρτες κατανεμήθηκαν τυχαία, 3:1, σε υποδόρια χορήγηση AMG 133 ή εικονικό φάρμακο. Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκύπτουν από τη θεραπεία και οι αλλαγές στα ζωτικά σημεία, τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα και οι εργαστηριακές εξετάσεις ασφάλειας. Η μεταβολή του σωματικού βάρους μετρήθηκε ως φαρμακοδυναμικό δευτερεύον τελικό σημείο.
Στην κοόρτη μιας δόσης, όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν AMG 133 είχαν μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 30 ημέρες. Η απώλεια βάρους παρέμεινε μεταξύ ορισμένων συμμετεχόντων για έως και 120 ημέρες. Στην κοόρτη πολλαπλών δόσεων, και οι τρεις ομάδες AMG 133 είχαν σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 90 ημέρες. Η μεγαλύτερη μέση απώλεια βάρους ήταν 14,5% στις 90 ημέρες στην ομάδα των 420 mg. Η απώλεια βάρους στην ομάδα πολλαπλών δόσεων διατηρήθηκε έως και 150 ημέρες μετά την τελική δόση του παράγοντα, ιδιαίτερα στην ομάδα των 280 mg και την ομάδα των 420 mg.
Ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες
Μεταξύ της κοόρτης εφάπαξ δόσης, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες έκτακτης θεραπείας στους περισσότερους συμμετέχοντες που έλαβαν 140 mg AMG 133 ή υψηλότερη. Δύο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν μέτριες, με τις υπόλοιπες να χαρακτηρίζονται ως ήπιες. Στην κοόρτη πολλαπλών δόσεων, όλοι οι συμμετέχοντες στο AMG 133 ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ όλα τα συμβάντα αναφέρθηκαν ως ήπια.
Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που προέκυψαν από τη θεραπεία ήταν σχετιζόμενες με το γαστρεντερικό, κάτι που ήταν αναμενόμενο από τον αγωνισμό του GLP-1, με τα πιο συνηθισμένα να είναι η ναυτία και ο έμετος. Μεταξύ όλων των υποκειμένων, τα περισσότερα ήταν ήπια και υποχώρησαν μέσα σε 48 ώρες.
Μεταξύ των συμμετεχόντων στην ομάδα πολλαπλών δόσεων, περισσότερο από το 90% των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μετά την πρώτη δόση και λιγότερο από το 6% εμφανίστηκαν μετά τη δεύτερη ή την τρίτη δόση.
Βιβλιογραφία
Parnes J. Session 21: Late breaking: A phase 1 study of AMG 133 in subjects with obesity. Presented at: World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease; Dec. 1-3, 2022; Universal City, California (hybrid meeting).
