Η κακή συμμόρφωση στη θεραπεία των ασθενών με υπέρταση παραμένει μέχρι σήμερα ένα άλυτο πρόβλημα. Μια νέα θεραπευτική προσέγγιση θα μπορούσε να συμβάλει στη λύση του.
Πολλές προσεγγίσεις έχουν διερευνηθεί τα τελευταία χρόνια για να διευκολύνουν τη ζωή των ασθενών που ζουν με χρόνιες παθήσεις που απαιτούν καθημερινή λήψη φαρμάκων: υποδόριες εμφυτεύσιμες συσκευές, νανοπηκτές και, πιο συγκεκριμένα στην περίπτωση της υπέρτασης, νεφρική απονεύρωση ή μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA ) με μεγάλο χρόνο ημιζωής.
Για αυτά τα siRNA συζήτησε ο Michel Azizi, MD, επικεφαλής της κλινικής αρτηριακής πίεσης στο Ευρωπαϊκό Νοσοκομείο Georges Pompidou (HEGP) στο Παρίσι, στη Διεθνή Συνάντηση της Γαλλικής Εταιρείας Υπέρτασης (JHTA).
Αυτά τα μικρά μόρια έχουν ήδη δείξει την αξία τους στη θεραπεία σπάνιων νοσημάτων όπως η αμυλοείδωση της τρανσθυρετίνης. Πιο πρόσφατα, η θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας με τον αναστολέα PCSK9 inclisiran έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Μία υποδόρια ένεση inclisiran μειώνει την LDL χοληστερόλη κατά 50% για μια περίοδο 210 ημερών.
Το όφελος ενός νέου θεραπευτικού siRNA — zilebesiran, που χορηγείται υποδόρια — για τη θεραπεία της υπέρτασης είναι επί του παρόντος αντικείμενο κλινικής μελέτης φάσης ΙΙ.
Αυτό είναι ένα δίκλωνο RNA. Ένας από τους κλώνους συνδέεται με ένα σάκχαρο, τη Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc), η οποία προστατεύει αυτά τα εξαιρετικά εύθραυστα siRNA και συνδέεται με πολύ ισχυρή συγγένεια στο ήπαρ. Ο δεύτερος κλώνος συνδέεται σε μια συγκεκριμένη περιοχή του RNA για να αποτρέψει τη σύνθεση του προδρόμου πεπτιδίου της αγγειοτασίνης, του αγγειοτασινογόνου. Το αποτέλεσμα που προκύπτει είναι η καταστολή της παραγωγής της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, η οποία οδηγεί σε μακροχρόνια μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Αποτελεσματικότητα που διαρκεί επί μακρόν
Μελέτες Φάσης Ι με το zilebesiran έχουν δείξει μακροχρόνια δράση, με μείωση κατά >90% του κυκλοφορούντος αγγειοτασινογόνου σε διάστημα 6 μηνών μετά από μια εφάπαξ υποδόρια δόση (800 mg). Η κορύφωση της μείωσης του κυκλοφορούντος αγγειοτασινογόνου εμφανίζεται μετά από περίπου 3 εβδομάδες.
Έχουν επίσης παρατηρηθεί μόνιμες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, με 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης που δείχνει μείωση της συστολικής ΑΠ >15 mm Hg 8 εβδομάδες μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης zilebesiran (800 mg).
Το zilebesiran ήταν επίσης καλά ανεκτό, με μόνο ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (n = 5/56) και χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία, χωρίς υπόταση ή σημαντικές αλλαγές στη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.
Όσον αφορά τα οφέλη, το αποτέλεσμα είναι συνεχές. Το Zilebesiran οδηγεί σε μειωμένη χρήση φαρμάκων και προκαλεί λιγότερη μεταβλητότητα στην απόκριση της αρτηριακής πίεσης. Ωστόσο, το παρεμβαλλόμενο RNA δρα αργά, πράγμα που σημαίνει ότι το zilebesiran δεν είναι κατάλληλο για άτομα που παρουσιάζουν υπερτασική κρίση. Το γεγονός ότι μπλοκάρει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης [RAS] για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα θέτει επίσης το ερώτημα πώς να αντιστραφούν οι υποτασικές του επιδράσεις.
Αναπάντητα Ερωτήματα
Ο μόνιμος ανταγωνισμός του RAS και η επακόλουθη μόνιμη μείωση της αρτηριακής πίεσης αποτελούν πιθανό πρόβλημα ασφάλειας σε περιπτώσεις που αφορούν ασθενείς με κατάσταση υποογκαιμίας και υπότασης που απαιτούν γρήγορες παρεμβάσεις αύξησης της αρτηριακής πίεσης για την πρόληψη της νοσηρότητας και της θνησιμότητας.
Σε πρόσφατες μελέτες, οι Uijl et al εξέτασαν στρατηγικές για την εξουδετέρωση της επίδρασης του siRNA στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους.
Η φλουδροκορτιζόνη και μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι είχαν και οι δύο επιτυχίες στη σταδιακή αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η οποία επέστρεψε στα αρχικά της επίπεδα τις ημέρες 5 και 7, αντίστοιχα. Ωστόσο, αυτό το ποσοστό ανταπόκρισης θα ήταν εντελώς ανεπαρκές σε μια επείγουσα κλινική κατάσταση.
Ωστόσο, η midodrine δεν μπορούσε να επιστρέψει την αρτηριακή πίεση σε φυσιολογικά επίπεδα, είτε χορηγείται υποδόρια είτε από το στόμα.
Μια ταχεία και βραχείας διάρκειας αύξηση της αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε με δόσεις bolus αγγειοσυσπαστικών, αλλά κλινικά, αυτές θα πρέπει να χορηγηθούν ενδοφλεβίως για να επιτευχθεί ένα διαρκές αποτέλεσμα. Μια τέτοια χορήγηση θα απαιτούσε νοσηλεία, στενή παρακολούθηση και χρήση ανθρώπινων πόρων και πρόσθετων διατάξεων υγειονομικής περίθαλψης.
Ενθαρρυντικά, το εργαστήριο που δημιούργησε αυτό το μόριο, η Alnylam Pharmaceuticals, έχει βρει ένα αντίδοτο, το Reversir. Είναι ένα συζευγμένο με GalNAc, μονόκλωνο, υψηλής συγγένειας ολιγονουκλεοτίδιο συμπληρωματικό του κλώνου zilebesiran που επιτυγχάνει αποτελεσματική αναστροφή της δραστηριότητας του siRNA σε 24 ώρες.
Στο μέλλον, μετά την ολοκλήρωση των μελετών φάσης 2, το αν το zilebesiran μειώνει ή όχι τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και τη θνησιμότητα μένει να φανεί. Πάντως, μάλλον αυτή η προσέγγιση πρόκειται να ταρακουνήσει τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε τους ασθενείς στον καρδιαγγειακό τομέα.
Οι τρέχουσες μελέτες
Το Zilebesiran μελετάται σε μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση που δεν λαμβάνουν αντιυπερτασικά φάρμακα (KARDIA-1: 375 ασθενείς, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή πέντε σκελών, zilebesiran σε 150, 300 και 600 mg δύο φορές ετησίως και 300 mg μία φορά κάθε 3 μήνες) και σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται (KARDIA-2: 800 ασθενείς· αρχική ανοιχτή περίοδος έναρξης 4 εβδομάδων με ινδαπαμίδη/αμλοδιπίνη/ολμεσαρτάνη, ακολουθούμενη από διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 6 μηνών, στη συνέχεια ανοιχτή μελέτη επέκτασης για έως και 12 επιπλέον μήνες· zilebesiran σε 600 mg την πρώτη ημέρα της αρχικής διπλής-τυφλής περιόδου, στη συνέχεια κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της ανοιχτής παράτασης περίοδος).
Βιβλιογραφία
Estrellita Uijl, et al. Conventional Vasopressor and Vasopressor‐Sparing Strategies to Counteract the Blood Pressure–Lowering Effect of Small Interfering RNA Targeting Angiotensinogen. Journal of the American Heart Association. 2022;11:e026426.
A Study to Evaluate Efficacy and Safety of ALN-AGT01 in Patients With Mild To-Moderate Hypertension (KARDIA-1) (KARDIA-1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04936035
Zilebesiran as Add-on Therapy in Patients With Hypertension Not Adequately Controlled by a Standard of Care Antihypertensive Medication (KARDIA-2) (KARDIA-2). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05103332
