Στη μελέτη CLEAR Outcomes, το βεμπεδοϊκό οξύ μείωσε τον κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα κατά 13% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένου 23% χαμηλότερου κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου, μεταξύ ενηλίκων με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή υψηλού κινδύνου που θεωρήθηκαν δυσανεκτικοί στις στατίνες.
Το Bempedoic acid (Nexletol, Esperion Therapeutics) εγκρίθηκε από τον FDA το 2020 για τη μείωση της LDL, αλλά οι επιδράσεις του φαρμάκου στα καρδιαγγειακά νοσήματα δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί.
Η δυσανεξία στις στατίνες είναι ένα από τα πιο ενοχλητικά προβλήματα που αντιμετωπίζουμε στην καρδιολογία, αλλά και στην οικογενειακή πρακτική και την εσωτερική παθολογία». Οι ασθενείς έρχονται να μας δουν και ενώ έχουν σαφείς ενδείξεις για θεραπεία με στατίνη μας λένε ότι δεν μπορούν να ανεχθούν τα φάρμακα. Τι μπορούμε να κάνουμε γι’ αυτούς τους ασθενείς; Στο ερώτημα αυτό απάντησε αυτή η μελέτη.
Αξιολόγηση ασθενών με δυσανεξία στις στατίνες
Ο Nissen και οι συνεργάτες του ανέλυσαν δεδομένα από 13.970 ενήλικες από 1.250 τοποθεσίες σε 32 χώρες που δεν μπορούσαν ή δεν ήθελαν να λάβουν στατίνες λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και είχαν ή διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο. Για να εγγραφούν, οι υποψήφιοι συμμετέχοντες έπρεπε να υπογράψουν ένα έντυπο επιβεβαίωσης δυσανεξίας στις στατίνες, δηλώνοντας ότι δεν ήταν σε θέση να ανεχθούν τις στατίνες, παρόλο που η λήψη τους θα μείωνε τον κίνδυνο του ατόμου για έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό ή θάνατο.
Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που σχεδιάστηκε για την αποκλειστική εγγραφή ασθενών με δυσανεξία στις στατίνες.
Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 66 έτη. Το 48% ήταν γυναίκες, το 91,5% ήταν λευκοί και το 45% είχαν διαβήτη. Περίπου το 30% των συμμετεχόντων ήταν ασθενείς υψηλού κινδύνου πρωτογενούς πρόληψης και το 70% ήταν ασθενείς δευτερογενούς πρόληψης. Η αρχική χρήση στατίνης και για τις δύο ομάδες ήταν 22,9%.
Οι ερευνητές χορήγησαν τυχαία τους ασθενείς σε 180 mg από του στόματος βεμπεδοϊκό οξύ μία φορά την ημέρα (n = 6.992) ή εικονικό φάρμακο (n = 6.978) και τους παρακολούθησαν για ένα διάμεσο 40,6 μήνες. Η μέση αρχική τιμή LDL ήταν 139 mg/dL.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο τεσσάρων συστατικών από μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, που ορίστηκαν ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή στεφανιαία επαναγγείωση.
Τα ευρήματα παρουσιάστηκαν στο American College of Cardiology Scientific Session και ταυτόχρονα δημοσιεύτηκαν στο The New England Journal of Medicine.
Στους 6 μήνες, η μείωση της LDL στην ομάδα του βεμπεδοϊκού οξέος ήταν κατά μέσο όρο 29,2 mg/dL χαμηλότερη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά ήταν 21,1 ποσοστιαίες μονάδες υπέρ του βεμπεδοϊκού οξέος.
Η επίπτωση ενός συμβάντος πρωτογενούς καταληκτικού σημείου ήταν χαμηλότερη με το βεμπεδοϊκό οξύ από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (11,7% έναντι 13,3%, HR = 0,87, 95% CI, 0,79-0,96, P = 0,004). Ομοίως, η επίπτωση του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος μυοκαρδίου και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού ήταν χαμηλότερη με το βεμπεδοϊκό οξύ έναντι του εικονικού φαρμάκου (HR = 0,85; 95% CI, 0,76-0,96; P = 0,006), όπως και θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα (HR = 0,77; 95% CI, 0,66-0,91, P = 0,002) και στεφανιαία επαναγγείωση (HR = 0,81, 95% CI, 0,72-0,92, P = 0,001).
Οι ερευνητές δεν παρατήρησαν καμία σημαντική επίδραση του βεμπεδοϊκού οξέος στο θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, τον καρδιαγγειακό θάνατο και τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.
Τα αποτελέσματα μιλούν από μόνα τους. Υπήρξε μια πολύ ισχυρή μείωση στο πρωτεύον τελικό σημείο. Τα πρώτα τρία βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν στατιστικά σημαντικά. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό από τους ασθενείς.
Ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες
Τα περιστατικά ουρικής αρθρίτιδας και χολολιθίασης ήταν περισσότερα με το βεμπεδοϊκό οξύ παρά με το εικονικό φάρμακο (3,1% έναντι 2,1% και 2,2% έναντι 1,2%, αντίστοιχα), όπως και οι περιπτώσεις μικρών αυξήσεων στα επίπεδα κρεατινίνης ορού, ουρικού οξέος και ηπατικών ενζύμων .
Το φάρμακο δεν αύξησε τον κίνδυνο για διαβήτη, κάτι που έχουμε δει να συμβαίνει με τις στατίνες.
Η προσθήκη άλλων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων PCSK9, μείωσε τις διαφορές LDL μεταξύ των ομάδων με την πάροδο του χρόνου.
Διαπιστώθηκε ότι αυτό το φάρμακο, που εγκρίθηκε το 2020 για τη μείωση της LDL, μειώνει τη νοσηρότητα των καρδιαγγειακών παθήσεων. Δεν μείωσε τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Ωστόσο, καμία από τις σύγχρονες μελέτες δεν έχει δείξει όφελος θνησιμότητας, συμπεριλαμβανομένων των πολύ ισχυρών αναστολέων PCSK9. Είναι δύσκολο στη σύγχρονη εποχή να δείξεις μείωση του θανάτου.
Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τις συνιστώμενες από τις κατευθυντήριες οδηγίες δόσεις στατινών που χρειάζονται για τη μείωση της LDL, διαπιστώνεται ότι το βεμπεδοϊκό οξύ είναι μια αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία.
Μια διαπίστωση της μελέτης ήταν ότι η διαχείριση ασθενών που δεν μπορούσαν ή δεν επιθυμούσαν να λάβουν στατίνες αντιπροσώπευε ένα προκλητικό και απογοητευτικό κλινικό ζήτημα στο οποίο ότι το βεμπεδοϊκό οξύ μπορεί να δώσει λύση. Ανεξάρτητα από το αν αυτό το πρόβλημα αντιπροσωπεύει το φαινόμενο nocebo ή την πραγματική δυσανεξία, αυτοί οι ασθενείς υψηλού κινδύνου χρειάζονται αποτελεσματικές εναλλακτικές θεραπείες.
Θα πρέπει να μην σταματήσουμε την προσπάθεια για τη χορήγηση στατινών
Τα ευρήματα της μελέτης CLEAR Outcomes είναι επιτακτικά και θα οδηγήσουν σε αυξημένη χορήγηση του βεμπεδοϊκού οξέος σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο και σε άτομα υψηλού κινδύνου για αγγειακή νόσο που δεν μπορούν ή δεν επιθυμούν να λάβουν στατίνες.
Είναι πρόωρο, ωστόσο, να θεωρηθεί το βεμπεδοϊκό οξύ ως εναλλακτική λύση στις στατίνες. Δεδομένων των συντριπτικών ενδείξεων για τα αγγειακά οφέλη των στατινών, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να συνεχίσουν τις προσπάθειές τους να τις συνταγογραφούν στις μέγιστες ανεκτές δόσεις για τους κατάλληλους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που μπορεί να έχουν διακόψει τις στατίνες λόγω εικαζόμενων παρενεργειών.
Το βεμπεδοϊκό οξύ μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα σε θεραπείες με στατίνες και μη στατίνες για να προκαλέσει επιπλέον μείωση 16% έως 26% της LDL. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές σε ποιο βαθμό το συγχορηγούμενο βεμπεδοϊκό οξύ θα μειώσει περαιτέρω τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα.
Αυτό το ζήτημα μπορεί να αντιμετωπιστεί μόνο με συγκεκριμένες μελέτς για την ανίχνευση της επίδρασης του βεμπεδοϊκού οξέος στα κλινικά συμβάντα. Ωστόσο, τουλάχιστον σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες, τα δεδομένα από τη μελέτη CLEAR Outcomes δείχνουν ότι το βεμπεδοϊκό οξύ μπορεί να μειώσει τόσο το επίπεδο της LDL χοληστερόλης όσο και τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Βιβλιογραφία
Nissen SE, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2215024.
Alexander JH. Benefits of Bempedoic Acid — Clearer Now. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMe2301490.
Keaney JF. Bempedoic Acid and the Prevention of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMe2300793.
