Οι αγωνιστές του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) μπορούν να ρυθμίσουν τον διαβήτη προκαλώντας ταυτόχρονα μείωση του βάρους και είναι στην πραγματικότητα συνθετικά ανάλογα του φυσικού GLP-1. Το GLP-1 και το γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (GIP), ορμόνες ινκρετίνης που απελευθερώνονται από τα κύτταρα του λεπτού εντέρου ως απόκριση μετά από ένα γεύμα, έχουν τέσσερις κύριες λειτουργίες:
- Διεγείρουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος ως απόκριση σε ένα φορτίο γλυκόζης.
- Αναστέλλουν τη γλυκαγόνη που απελευθερώνεται από τα παγκρεατικά άλφα κύτταρα και επομένως μειώνουν την παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ.
- Επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση.
- Δρουν στους υποδοχείς στον υποθάλαμο και προκαλούν αίσθημα πρώιμου κορεσμού.
Επομένως, οι άνθρωποι αισθάνονται χορτάτοι πιο γρήγορα αφού τρώνε λιγότερο. Αυτός είναι πρωτίστως ο μηχανισμός λειοτυργίας αυτών των φαρμάκων. Το φυσικά απαντώμενο GLP-1 αποικοδομείται από το ένζυμο διπεπτιδυλ πεπτιδάση-4 (DPP-4), το οποίο παράγεται από το σώμα, και τα συνθετικά ανάλογα είναι ανθεκτικά σε αυτή την αποικοδόμηση.
Ποιά είναι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας;
Σε αυτήν την κατηγορία, έχουμε τα παλαιότερα φάρμακα που κυκλοφόρησαν για πρώτη φορά το 2005, για παράδειγμα, το Byetta ή εξενατίδη, το οποίο είναι βραχείας δράσης και χορηγείται με ένεση δύο φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, κυκλοφόρησαν οι καθημερινές ενέσεις, όπως η λιραγλουτίδη, που ονομάζεται Victoza. Αργότερα αναπτύχθηκαν οι εβδομαδιαίοι αγωνιστές GLP-1. Αυτά περιλαμβάνουν το Bydureon, το οποίο είναι εξενατίδη μακράς δράσης, τη σεμαγλουτίδη, με το όνομα Ozempic για τον διαβήτη και χρησιμοποιείται σε μεγαλύτερη δόση για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και τη ντουλαγλουτίδη, με το όνομα Trulicity. Το πιο πρόσφατο φάρμακο στην αγορά, η tirzepatide ή Mounjaro, είναι ένας διπλός αγωνιστής GLP-1 και GIP. Επιπλέον, υπάρχει ένας από του στόματος αγωνιστής υποδοχέα GLP-1, η από του στόματος σεμαγλουτίδη που διατίθεται στο εμπόριο ως Rybelsus.
Αρχικά αντιδιαβητικά φάρμακα και στη συνέχεια κατά της παχυσαρκίας
Αυτή η κατηγορία φαρμάκων πήρε την έγκριση του FDA για τον διαβήτη, η οποία ήταν η αρχική πρόθεση. Στη συνέχεια, ακολούθησε η έγκριση του FDA για την παχυσαρκία, η οποία είναι μόνο για δύο απ’ αυτά: τη σεμαγλουτίδη που διατίθεται στην αγορά ως Wegovy και τη λιραγλουτίδη που διατίθεται στην αγορά ως Saxenda.
Μειώνουν σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο
Όλα τα φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 έπρεπε να υποβληθούν σε αυστηρές μελέτες καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων για να αποδειχθεί η ασφάλεια. Τρεις αγωνιστές GLP-1, η λιραγλουτίδη, η σεμαγλουτίδη και η ντουλαγλουτίδη, βρέθηκαν να μειώνουν τα κύρια καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και έλαβαν έγκριση από τον FDA για αυτό το λόγο. Αυτά τα φάρμακα δεν μειώνουν πραγματικά τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας, σε αντίθεση με την κατηγορία των αναστολέων συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2, αλλά μειώνουν τα MACE, κυρίως τα μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια, ιδιαίτερα η σεμαγλουτίδη.
Σημαντική αντιδιαβητική δράση και μείωση του βάρους
Η σεμαγλουτίδη που διατίθεται στο εμπόριο ως Ozempic έχει αρκετά καλή μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ( HbA1c), μεταξύ 1,5% και 2%. Ένα σημαντικό σημείο που πρέπει να θυμάστε είναι ότι αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει μέση απώλεια βάρους περίπου 15%. Το ένα τρίτο των ασθενών σε κλινικές μελέτες πέτυχε απώλεια βάρους 20%, που ισοδυναμεί με το είδος της απώλειας βάρους που βλέπουμε μετά από χειρουργική επέμβαση γαστρικού μανικιού. Η τιρζεπατίδη, η οποία εγκρίθηκε τον Μάιο του 2022, έχει τη μεγαλύτερη επίδραση στην HbA1c, περίπου -2,5% περίπου. Σε κλινικές μελέτες, η τιρζεπατίδη οδήγησε σε μέση απώλεια βάρους περίπου 20% με τη δόση των 15 mg και το ένα τρίτο των ασθενών είχε απώλεια βάρους πάνω από 25%, καθιστώντας την το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για απώλεια βάρους που υπάρχει στην αγορά. Ωστόσο, η τιρζεπατίδη δεν έχει ακόμη εγκριθεί για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και η επίδρασή της στον καρδιαγγειακό κίνδυνο εξακολουθεί να μελετάται.
Ανεπιθύμητες ενέργειες κυρίως από το πεπτικό σύστημα
Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 δεν είναι χωρίς παρενέργειες. Τα πιο συνηθισμένα είναι θέματα που σχετίζονται με το γαστρεντερικό σύστημα, όπως ναυτία, έμετος και αίσθημα πληρότητας. Αυτά μετριάζονται ξεκινώντας με χαμηλή δόση και τιτλοποιώντας προς τα πάνω. Για παράδειγμα, με το Ozempic, ξεκινάτε με 0,25 mg την εβδομάδα για ένα μήνα. Εάν ο ασθενής το ανέχεται, τότε ανεβείτε στα 0,5 mg και μένετε σε αυτό για ένα μήνα, και εάν το ανέχεται ακόμα, μπορείτε να ανεβείτε μέχρι το 1 mg και μετά τα 2 mg για να επιτύχετε τους στόχους μείωσης βάρους και ευγλυκαιμίας. Εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί την αύξηση της δόσης, τότε μπορεί να παραμείνει στη χαμηλότερη δόση για όσο χρόνο θέλει.
Αυτά τα φάρμακα σπάνια σχετίζονται με κίνδυνο παγκρεατίτιδας και νόσου των χοληφόρων οδών, επομένως εάν ο ασθενής εμφανίσει παγκρεατίτιδα ή έχει ιστορικό παγκρεατίτιδας, αντενδείκνυνται. Τα νεότερα φάρμακα στην πραγματικότητα δεν απαιτούν προσαρμογή της νεφρικής δόσης, αλλά μερικά από τα παλαιότερα, όπως το Byetta, απαιτούν. Εάν κάποιος έχει χρόνια νεφρική νόσο και έχει ναυτία, έμετο και διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος και διατρέχει κίνδυνο οξείας νεφρικής βλάβης, πρέπει να παρακολουθείτε την κρεατινίνη, ειδικά με ορισμένα από τα παλαιότερα φάρμακα.
Οι αγωνιστές GLP-1 αντενδείκνυνται επίσης σε οποιονδήποτε έχει ιστορικό συνδρόμου πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας ή μυελικού καρκίνου του θυρεοειδούς.
Δύο επιπλέον σημεία
Πρώτον, οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση των από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων. Το Tirzepatide ή το Mounjaro μπορούν να μειώσουν τον αντίκτυπο των από του στόματος αντισυλληπτικών χαπιών, για παράδειγμα, γι’ αυτό οι νεαρές γυναίκες θα πρέπει να προειδοποιούνται για αυτό και να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν εναλλακτικά είδη αντισύλληψης.
Δεύτερον, στη μελέτη SUSTAIN-6, που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine τον Νοέμβριο του 2016, βρήκαν αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της αμφιβληστροειδοπάθειας με τη σεμαγλουτίδη. Αυτό δεν είναι αποτέλεσμα κατηγορίας. Παρατηρήθηκε μόνο με τη σεμαγλουτίδη. Η σκέψη είναι ότι η ταχεία μείωση του γλυκαιμικού προφίλ θα μπορούσε να έχει συμβάλει σε αυτό. Ως εκ τούτου, σε έναν ασθενή που λαμβάνει σεμαγλουτίδη και που έχει ήδη αμφιβληστροειδοπάθεια, πρέπει να γίνει μια καλή αρχική εξέταση αμφιβληστροειδούς, και κατόπιν να υπάρχει παρακολούθηση από οφθαλμίατρρο ενώ παίρνει το φάρμακο. Εάν έχει κάποια επιδείνωση, τότε μπορεί να χρειαστεί να σταματήσει το φάρμακο ή να μειωθεί η δόση και να γίνει συνεργασία με τον οφθαλμίατρο για την κατάλληλη αντιμετώπιση.
Πολύ σημαντικά φάρμακα
Αναμφίβολα η κατηγορία αυτή φαρμάκων είναι ένα πολύ ισχυρό όπλο σε 3 μεγάλους εχθρούς της υγείας μας: τον διαβήτη, την παχυσαρκία και τα καρδιαγγειακά νοσήματα.
