Σε μια μελέτη φάσης 2, ένας από του στόματος αναστολέας PCSK9 μείωσε την LDL περίπου στον ίδιο βαθμό με τους ενέσιμους αναστολείς PCSK9 επί 8 εβδομάδες.
Για τη φάσης 2b, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι ερευνητές αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του από του στόματος αναστολέα PCSK9 (MK-0616, Merck) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.
Οι αναστολείς PCSK9 όλοι χορηγούνται μέχρι σήμερα με ένεση, κάθε 2 έως 4 εβδομάδες για τα πλήρως ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα και 3 μήνες μετά την αρχική δόση και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες για το inclisiran (Leqvio, Novartis), ένα μικρό παρεμβαλλόμενο μόριο RNA. Όμως, σε μερικούς ανθρώπους δεν αρέσουν οι ενέσεις ενώ σε άλλους υπάρχει δυσκολία λήψης ενέσιμων φαρμάκων ενώ ταξιδεύουν. Οι αναστολείς PCSK9 είναι πολύ αποτελεσματικοί, αλλά δεν υπήρξε τόσο μεγάλη αποδοχή σε σύγκριση με άλλες επιλογές στον τομέα της πρόληψης.
Οι 381 ασθενείς (διάμεση ηλικία 62 έτη, 49% γυναίκες, 65% λευκοί, περίπου 40% με κλινική αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και οι περισσότεροι από τους υπόλοιπους σε ενδιάμεσο έως υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, 55% με διαβήτη) έλαβαν εικονικό φάρμακο ή μια από τις τέσσερεις δόσεις του από του στόματος αναστολέα PCSK9: 6 mg, 12 mg, 18 mg ή 30 mg, όλες μία φορά την ημέρα. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο Journal of the American College of Cardiology.
Στις 8 εβδομάδες, οι διαφορές στη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν οι εξής:
–41,2% για την ομάδα των 6 mg.
–55,7% για την ομάδα των 12 mg.
–59,1% για την ομάδα των 18 mg. και
–60,9% για την ομάδα των 30 mg (P για όλες < 0,001).
Αυτή ήταν μια πολύ ισχυρή απάντηση. Γνωρίζουμε ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα μας δίνουν περίπου 60% μείωση, οπότε αυτά τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα. Το inclisiran είναι λιγότερο αποτελεσματικό, γύρω στο 50%, γιατί χορηγείται λιγότερο συχνά. Το αναμενόμενο αποτέλεσμα είναι να έχουμε ένα χάπι που θα έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με μια ένεση.
Οι διαφορές 8 εβδομάδων στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην ApoB σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κυμαίνονταν από -32,8% για τη δόση των 6 mg έως -51,8% για τη δόση των 30 mg του MK-0616 και για τη μη HDL, το εύρος ήταν από -35,9% για τη δόση των 6 mg σε -55,8% για τη δόση των 30 mg.
Αυτό είναι επίσης σύμφωνο με αυτό που θα περίμενε κανείς από τα μονοκλωνικά αντισώματα PCSK9.
Οι στόχοι της LDL που καθορίζονται από το πρωτόκολλο επιτεύχθηκαν στο 80,5% αυτών στην ομάδα δόσης 6 mg, στο 85,5% αυτών στην ομάδα δόσης 12 mg, στο 90,8% σε εκείνους στην ομάδα δόσης 18 mg και στο 90,8% σε αυτούς στην ομάδα δόσης 30 mg σε σύγκριση με το 9,3% αυτών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών στις 16 εβδομάδες κυμαίνονταν από 39,5% έως 43,4% στις ομάδες αναστολέων PCSK9, παρόμοια με το ποσοστό 44% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Όχι περισσότεροι από δύο συμμετέχοντες από οποιαδήποτε ομάδα διέκοψαν τη φαρμακευτική αγωγή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Πρόκειται για μια βραχυπρόθεσμη μελέτη που δεν είναι πολύ μεγάλη, αλλά τα δεδομένα ασφάλειας και ανεκτικότητας είναι πολύ ενθαρρυντικά.
Ένα πρόγραμμα φάσης 3 σχεδιάζεται να ξεκινήσει το δεύτερο εξάμηνο του 2023.
Βιβλιογραφία
Ballantyne CM, et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2023;doi:10.1016/j.jacc.2023.02.018.
