Οι ηλικιωμένοι άνδρες με υπογοναδισμό και υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο που έλαβαν θεραπεία με τεστοστερόνη είχαν παρόμοια ποσοστά καρδιαγγειακών συμβάντων με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο, σύμφωνα με τα ευρήματα από τη μελέτη TRAVERSE.
Σε δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο ENDO 2023 και δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The New England Journal of Medicine, η θεραπεία με τεστοστερόνη σε άνδρες ηλικίας 45 έως 80 ετών με υπογοναδισμό και προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο θεωρήθηκε μη κατώτερη από το εικονικό φάρμακο, με τα καρδιαγγειακά συμβάντα να εμφανίζονται στο 7% των ανδρών που έλαβαν τεστοστερόνη και το 7,3% των ανδρών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Όμως, αυτά τα αποτελέσματα ισχύουν μόνο για άνδρες με υπογοναδικά συμπτώματα και μετρημένα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για να δικαιολογήσουν τη θεραπεία σε άλλους πληθυσμούς που δεν μελετήθηκαν στη μελέτη αυτή.
Παρόμοιος καρδιαγγειακός κίνδυνος μεταξύ των ομάδων τεστοστερόνης και εικονικού φαρμάκου
Η μελέτη TRAVERSE ήταν μια μελέτη με εντολή του FDA για την ανάλυση του κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με τεστοστερόνη. Η μελέτη έγινε μετά από τις ανησυχίες για αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε άνδρες που χρησιμοποιούσαν τεστοστερόνη στις αρχές της δεκαετίας του 2010. Προηγούμενες μελέτες είχαν βρει μικτά αποτελέσματα ως προς το εάν η θεραπεία με τεστοστερόνη αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στους άνδρες με υπογοναδισμό.
Η TRAVERSE ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μη κατωτερότητας μελέτη στην οποία 5.204 άνδρες ηλικίας 45 έως 80 ετών με τουλάχιστον ένα σύμπτωμα υπογοναδισμού, δύο επίπεδα τεστοστερόνης ορού νηστείας κάτω από 300 ng/dL και προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια ή αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατανεμήθηκαν τυχαία, 1:1, σε διαδερμική γέλη τεστοστερόνης 1,62% (AbbVie) ή σε αντίστοιχη γέλη εικονικού φαρμάκου καθημερινά. Η γέλη χορηγήθηκε μέσω αντλιών μετρημένης δόσης. Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν στις 2, 4, 12 και 26 εβδομάδες και ακολούθησαν 12, 18, 24, 36 και 48 μήνες παρακολούθησης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος καρδιακού επεισοδίου, που ορίστηκε ως συνδυασμός θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Ένα δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή στεφανιαία επαναγγείωση.
Αυτός ο πληθυσμός ασθενών είναι που διατρέχει τον υψηλότερο κίνδυνο, κάτι που ήταν το μέλημα του FDA και πολλών από την ιατρική κοινότητα.
2.601 άνδρες έλαβαν τεστοστερόνη και 2.603 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση τεστοστερόνη ήταν 227 ng/dL κατά την έναρξη. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 21,8 μήνες στην ομάδα της τεστοστερόνης και 21,6 μήνες με εικονικό φάρμακο. Η μέση παρακολούθηση ήταν 33,1 μήνες στην ομάδα της τεστοστερόνης και 32,9 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η ομάδα τεστοστερόνης είχε 148 ng/dL αύξηση στην τεστοστερόνη ορού στους 12 μήνες.
Δεν υπήρχε διαφορά στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα μεταξύ των ομάδων τεστοστερόνης και εικονικού φαρμάκου. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές σε κανένα δευτερεύον τελικό σημείο μεταξύ των δύο ομάδων.
Ένας από τους περιορισμούς της μελέτης ήταν η σύντομη διάρκεια θεραπείας και ο μέσος χρόνος παρακολούθησης. Ωστόσο, φαίνεται ότι η μελέτη εκπλήρωσε την εντολή που είχε ορίσει ο FDA.
Η μελέτη παρέχει πληροφορίες που μπορούν να χρησιμοποιήσουν οι θεράποντες ιατροί για να έχουν ενημερωμένες συζητήσεις με τους ασθενείς τους.
Αυξημένος κίνδυνος για κατάγματα με την τεστοστερόνη
Εκτός από τα δεδομένα καρδιαγγειακής ασφάλειας, οι ερευνητές παρουσίασαν ευρήματα από πέντε υπομελέτες για να αναλύσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας με τεστοστερόνη στην ασφάλεια του προστάτη, την αναιμία, τον διαβήτη, τη σεξουαλική λειτουργία και τα κατάγματα.
Οι συμμετέχοντες στο TRAVERSE ερωτήθηκαν αν είχαν κάταγμα κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης. Τα αναφερόμενα κατάγματα κρίθηκαν ως επιβεβαιωμένα, μη επιβεβαιωμένα ή αβέβαια.
Υπήρχαν 154 επιβεβαιωμένα κατάγματα στην ομάδα της τεστοστερόνης σε σύγκριση με 97 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι άνδρες που λάμβαναν τεστοστερόνη είχαν υψηλότερο κίνδυνο να υποστούν κλινικό κάταγμα σε σύγκριση με τους άνδρες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (HR = 1,43, 95% CI, 1,04-1,97, P = 0,03). Ο κίνδυνος για όλα τα κατάγματα ήταν επίσης υψηλότερος στην ομάδα της τεστοστερόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR = 1,52, 95% CI, 1,13-2,05, P = 0,006).
Αν η τεστοστερόνη βελτιώνει την ποιότητα των οστών, γιατί αυξάνει τον κίνδυνο για κάταγμα;. Μπορούν να γίνουν εικασίες για τον πιθανό μηχανισμό, αλλά επειδή δεν ήταν αναμενόμενα αυτά τα αποτελέσματα, δεν σχεδιάστηκε η δοκιμή για να αξιολογηθεί ένας πιθανός μηχανισμός.
Δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη, ούτε η εξέλιξη σε διαβήτη
Στην υπομελέτη για την ασφάλεια του προστάτη, οι ερευνητές ανέλυσαν τη συχνότητα εμφάνισης υψηλού βαθμού καρκίνου του προστάτη μεταξύ των ανδρών που λάμβαναν τεστοστερόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι άνδρες εξετάστηκαν για ουρολογική παραπομπή και πιθανή βιοψία εάν είχαν επιβεβαιωμένη αύξηση της εξέτασης του PSA (ειδικού προστατικού αντιγόνου) μεγαλύτερη από 1,4 ng/mL πάνω από την αρχική τιμή κατά το πρώτο έτος θεραπείας, επιβεβαιωμένη εξέταση άνω των 4 ng/mL ανά πάσα στιγμή, ή οζίδιο ή σκλήρυνση του προστάτη.
Οι ερευνητές δεν βρήκαν διαφορά στα ποσοστά εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η συνολική επίπτωση του καρκίνου του προστάτη ήταν χαμηλή στην πλήρη ομάδα της μελέτης, με 12 άνδρες στην ομάδα της τεστοστερόνης και 11 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου να διαγνώστηκαν με καρκίνο του προστάτη. Δεν υπήρχε διαφορά στα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος μεταξύ των ομάδων.
Μια άλλη υπομελέτη ανέλυσε το ρυθμό εξέλιξης από προδιαβήτη σε διαβήτη στους συμμετέχοντες στη μελέτη TRAVERSE. Η υπομελέτη περιελάμβανε 607 άνδρες στην ομάδα της τεστοστερόνης και 568 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που είχαν προδιαβήτη κατά την έναρξη. Στη μελέτη, δεν υπήρχε διαφορά στο ποσοστό των ανδρών που ανέοτυξαν διαβήτη μεταξύ των δύο ομάδων σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο. Υπήρχε ελαφρώς χαμηλότερη HbA1c μεταξύ των ανδρών με προδιαβήτη που έλαβαν τεστοστερόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στους 48 μήνες, αλλά η διαφορά δεν κρίθηκε κλινικά σημαντική.
Σε μια ανάλυση δεδομένων από 1.917 άνδρες στην ομάδα τεστοστερόνης και 1.963 άνδρες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου με διαβήτη κατά την έναρξη, το ποσοστό των ανδρών που είχαν ύφεση του διαβήτη ήταν παρόμοιο μεταξύ των δύο ομάδων.
Η τεστοστερόνη διορθώνει την αναιμία, βελτιώνει τη σεξουαλική λειτουργία
Στην υπομελέτη αναιμίας, οι ερευνητές συνέλεξαν δεδομένα από άνδρες που είχαν αναιμία στην αρχή για να αναλύσουν τον επιπολασμό της διόρθωσης της αναιμίας. Υπήρχαν 390 άνδρες που λάμβαναν τεστοστερόνη και 425 άνδρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο με αναιμία κατά την έναρξη. Οι άνδρες στην ομάδα της τεστοστερόνης είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν διόρθωση αναιμίας στους 6, 12, 24 και 36 μήνες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Σε μια ανάλυση ανδρών που δεν είχαν αναιμία στην αρχή, η ομάδα τεστοστερόνης είχε χαμηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση αναιμίας στους 6, 12 και 24 μήνες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Οι ερευνητές ανέλυσαν επίσης την επίδραση της τεστοστερόνης στη σεξουαλική δραστηριότητα και στα συμπτώματα του υπογοναδισμού. Χρησιμοποιώντας το καθημερινό ερωτηματολόγιο Psychosexual Questionnaire – Ερώτηση 4, οι άνδρες που λάμβαναν τεστοστερόνη ανέφεραν περισσότερες σεξουαλικές δραστηριότητες από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (P = 0,011). Οι άνδρες στην ομάδα της τεστοστερόνης που συμπλήρωσαν το Ερωτηματολόγιο Επιπτώσεων Συμπτωμάτων Υπογοναδισμού ανέφεραν λιγότερα συμπτώματα υπογοναδισμού από τους άνδρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο (P < 0,001).
Η θεραπεία με τεστοστερόνη ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη βελτίωση της συνολικής σεξουαλικής δραστηριότητας σε μεσήλικες και ηλικιωμένους άνδρες με υπογοναδισμό που είχαν χαμηλή λίμπιντο. Οι βελτιώσεις στη σεξουαλική δραστηριότητα σε διάστημα 1 έτους διατηρήθηκαν στα 2 χρόνια θεραπείας.
Βιβλιογραφία
Lincoff AM, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2215025.
