Ένα ερευνητικό φάρμακο παρεμβολλόμενου RNA που στοχεύει την αγγειοτασίνη έδειξε μια δοσοεξαρτώμενη, κλινικά σημαντική μείωση της μέσης συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) 24ώρου σε ενήλικες με υπέρταση σε μια μελέτη φάσης 2.
Δεδομένα από τη μελέτη KARDIA-1 δείχνουν ότι το zilebesiran (Alnylam), ένα ερευνητικό θεραπευτικό RNAi, που στοχεύει το εκφραζόμενο στο ήπαρ αγγειοτασινογόνο, και είναι σε ανάπτυξη για τη θεραπεία της υπέρτασης, συσχετίστηκε με μείωση της συστολικής ΑΠ συγκριτικά προς το εικονικό φάρμακο μεγαλύτερη από 15 mm Hg στους 3 μήνες (P < 0,0001) με τις δόσεις των 300 mg και των 600 mg, εκπληρώνοντας το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης.
Η μελέτη πέτυχε επίσης βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης σημαντικής αλλαγής στη μέση συστολική ΑΠ 24ώρου, όπως μετρήθηκε με περιπατητική παρακολούθηση της ΑΠ στους 6 μήνες, καθώς και σημαντική αλλαγή στη συστολική ΑΠ στο γραφείο στους 3 και 6 μήνες για όλα τα σκέλη του zilebesiran σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι το zilebesiran συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη, ισχυρή και ανθεκτική μείωση των επιπέδων αγγειοτασίνης ορού επί 6 μήνες.
Παρά τη διαθεσιμότητα πολλών κατηγοριών από του στόματος αντιυπερτασικών θεραπειών, έως και το 80% των ατόμων παγκοσμίως παραμένουν αρρύθμιστα, αφήνοντάς τα σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, εγκεφαλοαγγειακής και νεφρικής νόσου, ο οποίος κίνδυνος αυξάνει περαιτέρω από τη μεταβλητότητα της ΑΠ, την έλλειψη ρύθμιση της ΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας και την κακή συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Αυτά τα αποτελέσματα της KARDIA-1, τα οποία δείχνουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη συστολική ΑΠ μεγαλύτερες από 15 mm Hg, μαζί με την ικανότητα επίτευξης διαρκούς ρύθμισης της ΑΠ, παρέχουν την ελπίδα ότι κάποια μέρα μπορεί να έχουμε πρόσβαση σε νέα θεραπεία με τη δυνατότητα αντιμετώπισης των σημαντικών ανεκπλήρωτων αναγκών ασθενών με αρρύθμιστη υπέρταση που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Μια μελέτη φάσης 1 είχε δη δείξει ότι το zilebesiran μείωσε τη συστολική ΑΠ κατά 7 – 9 mm Hg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που ήδη υποβάλλονταν σε τριπλή θεραπεία.
Η εταιρεία Alnylam δήλωσε ότι το zilebesiran επέδειξε ένα ενθαρρυντικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής. Υπήρξε ένας θάνατος λόγω καρδιοπνευμονικής ανακοπής σε ασθενή που έλαβε θεραπεία με zilebesiran που θεωρήθηκε άσχετος με το υπό μελέτη φάρμακο. Υπήρχαν λιγότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες zilebesiran έναντι εικονικού φαρμάκου (3,6% έναντι 6,7%), χωρίς καμία να θεωρείται ότι σχετίζεται με το φάρμακο της μελέτης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν στο 5% ή περισσότερο των ασθενών που έλαβαν zilebesiran σε οποιοδήποτε σκέλος δόσης περιελάμβαναν: COVID-19, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, υπερκαλιαιμία, υπέρταση, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αρθραλγία και κεφαλαλγία.
Οι ερευνητές σχεδίασαν τη μελέτη KARDIA-1 ως μια μελέτη με κυαμινόμενη δόση για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του zilebesiran ως μονοθεραπεία σε ενήλικες με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η μελέτη περιελάμβανε 394 ενήλικες με υπέρταση χωρίς θεραπεία ή που βρίσκονταν σε σταθερή θεραπεία με ένα ή περισσότερα αντιυπερτασικά φάρμακα. Όλοι οι ασθενείς που έπαιρναν προηγούμενα αντιυπερτασικά φάρμακα ολοκλήρωσαν τουλάχιστον μια περίοδο έκπλυσης 2 έως 4 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ερευνητές ανέθεσαν τυχαία τους συμμετέχοντες σε ένα από τα πέντε σκέλη θεραπείας: 150 mg ζιλεμπεσιράνης μία φορά κάθε 6 μήνες. 300 mg ζιλεμπεσιράνης μία φορά κάθε 6 μήνες. 300 mg ζιλεμπεσιράνη μία φορά κάθε 3 μήνες. 600 mg ζιλεμπεσιράνης μία φορά κάθε 6 μήνες. ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατανεμήθηκαν τυχαία σε ένα από τα τέσσερα αρχικά δοσολογικά σχήματα zilebesiran ξεκινώντας από τον 6ο μήνα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή της συστολικής ΑΠ τον 3ο μήνα, που αξιολογήθηκε με 24ωρη καταγραφή της ΑΠ (ABPM). Τα βασικά δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία σε αυτήν τη μελέτη περιλαμβάνουν πρόσθετα μέτρα μείωσης της ΑΠ στους 6 μήνες, προσαρμοσμένη χρονικά αλλαγή στην ΑΠ και αλλαγή στη μέση ημερήσια και νυχτερινή μέση ΑΠ.
Τα αποτελέσματα της φάσης 2 της KARDIA-1 δείχνουν την ικανότητα του zilebesiran να επιτυγχάνει συνεχείς μειώσεις της αρτηριακής πίεσης άνω των 15 mm Hg, καθώς και μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα έως και 6 μήνες. Πιστεύουμε ότι αυτά τα αποτελέσματα επικυρώνουν περαιτέρω το διαφοροποιημένο προφίλ που παρατηρήθηκε στη Φάση 1. Επιπλέον, ενισχύουν τη δυνατότητα το zilebesiran να είναι μια μετασχηματιστική θεραπεία για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με υπέρταση και να προσφέρει νέες δυνατότητες σε έναν τομέα της ιατρικής που έχει να δει φραμακευτικές καινοτομίες σχεδόν 20 χρόνια.
Τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης KARDIA-1 θα παρουσιαστούν σε προσεχές συνέδριο, σύμφωνα με την ανακοίνωση.
Βιβλιογραφία
A Study to Evaluate Efficacy and Safety of ALN-AGT01 in Patients With Mild To-Moderate Hypertension (KARDIA-1) (KARDIA-1). ClinicalTrials.gov ID NCT04936035
