Οι ενήλικες με παχυσαρκία που έλαβαν τιρζεπατίδη έχασαν περισσότερο από το 25% του σωματικού τους βάρους και κατάφεραν να διατηρήσουν την απώλεια βάρους τους για έως και 88 εβδομάδες, σύμφωνα με δεδομένα από τη μελέτη SURMOUNT-4.
Στη μελέτη SURMOUNT-4, όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν τιρζεπατίδη (Mounjaro, Eli Lilly) κατά τη διάρκεια μιας πρώτης φάσης, με τον πληθυσμό της μελέτης να επιτυγχάνει μέση απώλεια βάρους 20,2% στις 36 εβδομάδες. Στις 36 εβδομάδες, οι συμμετέχοντες ανατέθηκαν τυχαία, 1:1, για να συνεχίσουν να λαμβάνουν τιρζεπατίδη ή να αλλάξουν σε εικονικό φάρμακο για επιπλέον 52 εβδομάδες. Στις 88 εβδομάδες, η ομάδα της τιρζεπατίδης πέτυχε επιπλέον απώλεια βάρους 5,5%, ενώ η ομάδα εικονικού φαρμάκου είχε μια ανάκτηση βάρους 14%. Οι ενήλικες στην ομάδα της τιρζεπατίδης είχαν μέση απώλεια βάρους 25,3% από την έναρξη έως τις 88 εβδομάδες, με το 56,6% της ομάδας να έχει πετύχει μείωση βάρους 25% ή μεγαλύτερη.
Είναι πραγματικά απίστευτο που βρισκόμαστε τώρα στη θεραπεία της παχυσαρκίας σε σύγκριση με το σημείο που ήμασταν πριν από 5 ή 10 χρόνια. Βρισκόμαστε στη μέση μιας επανάστασης στη θεραπεία της καρδιομεταβολικής νόσου αρχικά με τη σεμαγλουτίδη και τώρα με την τιρζεπατίδη.
Η SURMOUNT-4 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία συμμετείχαν ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω με ΔΜΣ τουλάχιστον 30 kg/m2 ή τουλάχιστον 27 kg/m2 με μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος και χωρίς διαβήτη. Οι ενήλικες έπρεπε να έχουν τουλάχιστον μία ανεπιτυχή διατροφική προσπάθεια για να χάσουν βάρος για να συμμετάσχουν στη μελέτη. Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν τιρζεπατίδη μία φορά την εβδομάδα για 36 εβδομάδες ως συμπλήρωμα σε δίαιτα μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια μιας περιόδου έναρξης. Η τιρζεπατίδη τιτλοποιήθηκε μέχρι τη μέγιστη δόση των 10 mg ή 15 mg. Στις 36 εβδομάδες, οι ενήλικες κατανεμήθηκαν τυχαία, 1:1, σε τιρζεπατίδη ή εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια μιας διπλής-τυφλής περιόδου 52 εβδομάδων. Η κύρια έκβαση ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος από την τυχαιοποίηση στις 36 εβδομάδες έως το τέλος της μελέτης στις 88 εβδομάδες. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιλάμβαναν απόλυτη αλλαγή στο σωματικό βάρος και την περιφέρεια βάρους από 36 έως 88 εβδομάδες, το ποσοστό των ενηλίκων που πέτυχαν τουλάχιστον 5%, 10%, 15%, 20% ή 25% απώλεια βάρους από την έναρξη έως τις 88 εβδομάδες και το ποσοστό ενηλίκων που διατήρησαν τουλάχιστον το 80% του σωματικού βάρους που έχασαν κατά την περίοδο ανοιχτής ετικέτας.
Η τιρζεπατίδη πέτυχε 25,3% απώλεια βάρους στις 88 εβδομάδες
Υπήρχαν 670 ενήλικες που ολοκλήρωσαν το τμήμα ανοιχτής ετικέτας της μελέτης και τυχαιοποιήθηκαν σε τιρζεπατίδη ή εικονικό φάρμακο στις 36 εβδομάδες (μέση ηλικία 47,7 έτη, 70,6% γυναίκες, 80,1% μη ισπανόφωνοι λευκοί). Τα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των συμμετεχόντων που εγγράφηκαν στην αρχική τιμή και εκείνων που συνέχισαν την τυχαιοποίηση 36 εβδομάδων. Επιπλέον, τα χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων εικονικού φαρμάκου και τιρζεπατίδης.
Τα βασικά χαρακτηριστικά και η διατήρηση των συμμετεχόντων κατά τη διάρκεια της μελέτης μας καθησυχάζουν ότι τα αποτελέσματα μπορεί να είναι παρόμοια με εκείνα της κλινικής πρακτικής.
Η πλήρης ομάδα μελέτης έχασε κατά μέσο όρο το 20,9% του σωματικού βάρους στις 36 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου τμήματος της μελέτης. Στην εκτίμηση του θεραπευτικού σχήματος, η ομάδα της τιρζεπατίδης είχε μέση απώλεια βάρους 25,3% από την έναρξη έως τις 88 εβδομάδες σε σύγκριση με απώλεια βάρους 9,9% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (P < .001). Στην εκτίμηση της αποτελεσματικότητας στις 88 εβδομάδες, η απόλυτη μείωση βάρους ήταν 27,6 kg στην ομάδα της τιρζεπατίδης έναντι μιας απώλειας βάρους 10 kg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (P < 0,001).
Στην εκτίμηση του θεραπευτικού σχήματος, η ομάδα της τιρζεπατίδης είχε μείωση σωματικού βάρους κατά 5,5% από 36 σε 88 εβδομάδες σε σύγκριση με αύξηση βάρους 14% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (P < .001). Οι ενήλικες που έλαβαν τιρζεπατίδη έχασαν κατά μέσο όρο 4,7 kg σωματικού βάρους από τις 36 έως τις 88 εβδομάδες σε σύγκριση με μια αύξηση βάρους 11,1 kg για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υπήρξε ανάκτηση βάρους στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αλλά είναι ενδιαφέρον ότι το βάρος μετά από 52 εβδομάδες δεν είχε επιστρέψει στην αρχική τιμή.
Μεταξύ αυτών που έλαβαν τιρζεπατίδη, το 98,5% έχασαν τουλάχιστον το 5% του σωματικού τους βάρους από την έναρξη έως τις 88 εβδομάδες, το 94% έχασαν τουλάχιστον το 10% του σωματικού τους βάρους, το 87,1% έχασαν τουλάχιστον το 15% του σωματικού τους βάρους, το 72,6% πέτυχε 20% ή μεγαλύτερη απώλεια βάρους και το 56,6% είχε μείωση βάρους τουλάχιστον 25%. Το ποσοστό των ενηλίκων που διατήρησαν τουλάχιστον το 80% του βάρους που έχασαν κατά τη διάρκεια της πρώτης φάσης 36 εβδομάδων της δοκιμής ήταν 93,4% της ομάδας τιρζεπατίδης σε σύγκριση με 13,5% της ομάδας εικονικού φαρμάκου (P < .001).
«Αυτό που βλέπουμε εδώ είναι ότι η απώλεια βάρους είναι ισοδύναμη με αυτή που επιτυγχάνεται με τη γαστρεκτομή του μανικιού, την πιο συχνά εκτελούμενη βαριατρική επέμβαση. Αυτός ήταν ένας στόχος πολλών ανθρώπων στον τομέα της ιατρικής θεραπείας της παχυσαρκίας, να επιτύχουν την ίδια απώλεια βάρους που πέτυχαν οι χειρουργοί. Αυτό υποδηλώνει ότι φτάνουμε εκεί.
Από την 36η έως την 88η εβδομάδα, η ομάδα της τιρζεπατίδης είχε 4,3 cm μείωση στην περίμετρο της μέσης σε σύγκριση με 7,8 cm αύξηση με εικονικό φάρμακο (P < ,001). Η τιρζεπατίδη συσχετίστηκε επίσης με μεγαλύτερες μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκαν επίσης βελτιώσεις στην HbA1c και στα λιπίδια για ενήλικες που έλαβαν τιρζεπατίδη.
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήπιες ή μέτριες
Κατά τη διάρκεια του βασικού τμήματος της μελέτης, το 81% των συμμετεχόντων ανέφερε μια ανεπιθύμητη ενέργεια που προκλήθηκε από τη θεραπεία και το 68,2% των ενηλίκων είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τιρζεπατίδη. Από εκείνους που εντάχθηκαν στην έναρξη, το 7% διέκοψε τη χρήση της τιρζεπατίδης κατά τη διάρκεια ενός ανεπιθύμητου συμβάντος και το 6,5% διέκοψε την μελέτη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την περίοδο έναρξης ήταν ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα και έμετος και τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια ή μέτρια.
Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου της μελέτης, το 26,3% των ενηλίκων στην ομάδα της τιρζεπατίδης είχαν μια ανεπιθύμητη ενέργεια που προκλήθηκε από τη θεραπεία σχετιζόμενη με το φάρμακο σε σύγκριση με το 10,4% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 3% των ομάδων τιρζεπατίδης και εικονικού φαρμάκου και υπήρξε ένας θάνατος σε κάθε ομάδα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, ναυτία και έμετος, αν και η συχνότητα εμφάνισης ήταν χαμηλότερη από αυτή που αναφέρθηκε κατά την αρχική περίοδο της μελέτης.
Τα επίπεδα παγκρεατικής αμυλάσης και λιπάσης αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης με την τιρζεπατίδη, αλλά παρέμειναν στο φυσιολογικό εύρος. Δεν εμφανίστηκαν περιπτώσεις επιβεβαιωμένης παγκρεατίτιδας. Δεν υπήρξε διαφορά στις αναφερθείσες περιπτώσεις χολολιθίασης μεταξύ των ομάδων τιρζεπατίδης και εικονικού φαρμάκου. Τα μέσα ηπατικά ένζυμα μειώθηκαν με την τιρζεπατίδη και παρέμειναν στο φυσιολογικό εύρος κατά τη διάρκεια μιας περιόδου ασφαλείας 4 εβδομάδων στο τέλος της δοκιμής. Ο ρυθμός παλμών κορυφώθηκε κατά την περίοδο έναρξης της μελέτης πριν μειωθεί κατά την υπόλοιπη μελέτη.
Τα παρατηρούμενα δεδομένα ασφάλειας είναι σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της τιρζεπατίδης και της κατηγορίας αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 σε άτομα με παχυσαρκία.
Παραμένουν ερωτήματα σχετικά με τη διατήρηση της απώλειας βάρους μετά τη διακοπή της tirzepatide
Τα ευρήματα της μελέτης είχαν κάποια κοινά πράγματα με αυτά που παρατηρήθηκαν με τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg (Wegovy, Novo Nordisk) στη μελέτη STEP 4. Στη SURMOUNT-4, υπήρχε ένα μικρό πλατώ στις 70 εβδομάδες στην ομάδα της τιρζεπατίδης, αν και η τιρζεπατίδη προσέφερε μεγαλύτερο ποσοστό απώλειας βάρους στη SURMOUNT-4 από αυτό που παρατηρήθηκε με τη σεμαγλουτίδη στο STEP 4. Ο χρόνος ανόδου ήταν 88 εβδομάδες στη SURMOUNT-4 και 72 εβδομάδες στο STEP 1 και είπε ότι απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για να καθοριστεί πόσο καιρό μπορεί να διατηρηθεί η απώλεια βάρους με αυτά τα φάρμακα.
Υπάρχουν μερικά ερωτήματα που θα πρέπει να αντιμετωπιστούν σε μελλοντικές μελέτες. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να καθορίσουν ποια πορεία δράσης πρέπει να ακολουθήσουν αφού οι ενήλικες σταματήσουν να χρησιμοποιούν tirzepatide και οι ερευνητές πρέπει να διεξάγουν μελλοντικές μελέτες για να αναλύσουν την επίδραση της tirzepatide στα καρδιαγγειακά τελικά σημεία. Τέλος, οι ειδικοί πρέπει να κατανοήσουν εάν οι ενήλικες θα σταματήσουν να παίρνουν tirzepatide μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα και να προσδιορίσουν γιατί μπορεί να σταματήσουν να το παίρνουν.
Βιβλιογραφία
Sattar N, et al. SURMOUNT-4 trial results: The impact of tirzepatide on maintenance of weight reduction and benefits of continued therapy. Presented at: European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; Oct. 2-6, 2023; Hamburg, Germany (hybrid meeting).
