Η παχυσαρκία είναι μια από τις πιο συχνές χρόνιες συννοσηρότητες που μπορούν να προληφθούν η οποία επηρεάζει ενήλικες και παιδιά στις προηγμένες χώρες.
Υπολογίζεται ότι το 42,4% των ενηλίκων των ΗΠΑ έχουν παχυσαρκία, με το ποσοστό να αυξάνεται περισσότερο από 10 ποσοστιαίες μονάδες τις τελευταίες 2 δεκαετίες. Ο επιπολασμός της σοβαρής παχυσαρκίας διπλασιάστηκε επίσης κατά την ίδια περίοδο.
Τα άτομα με παχυσαρκία έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, διαβήτη τύπου 2 και νεφρική νόσο καθώς και αρκετούς τύπους καρκίνου. Αυτές είναι από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκόσμια που μπορούν να προληφθο. Το 2019, το εκτιμώμενο κόστος υγειονομικής περίθαλψης της παχυσαρκίας στις ΗΠΑ ήταν 173 δισεκατομμύρια δολάρια. Αναμένεται ότι μέχρι το 2030, ένας στους δύο ενήλικες θα έχει παχυσαρκία.
Η σημασία του ελέγχου της παχυσαρκίας δεν μπορεί να υπερεκτιμηθεί όσον αφορά τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της υγειονομικής περίθαλψης των ασθενών και την εξοικονόμηση κόστους.
Φαρμακευτικές επιλογές
Οι φαρμακευτικές επιλογές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Ωστόσο, θα πρέπει να φυλάσσονται για την ανεπαρκή απώλεια βάρους παρά την εφαρμογή των παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής, σύμφωνα με την οδηγία κλινικής πρακτικής της Αμερικανικής Ένωσης Κλινικών Ενδοκρινολόγων (AACE) και του Αμερικανικού Κολλεγίου Ενδοκρινολογίας (ACE) 2016. Το AACE και το ACE συνιστούν την έναρξη φαρμάκων για την απώλεια βάρους σε ασθενείς με ΔΜΣ 27 mg/kg2 ή μεγαλύτερο μετά την αποτυχία μιας κατάλληλης δοκιμής παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής. Εάν οι ασθενείς έχουν μια σοβαρή επιπλοκή που σχετίζεται με την παχυσαρκία, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακής νόσου, δυσλιπιδαιμίας και ΔΜΣ 27 mg/kg2 ή μεγαλύτερο, τότε μπορεί να εξεταστεί η ταυτόχρονη έναρξη φαρμακευτικής αγωγής για την απώλεια βάρους με παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής. Τα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνα τους. Η χρήση πρέπει να γίνεται μόνο συμπληρωματικά στις αλλαγές του τρόπου ζωής, σύμφωνα με τις οδηγίες.
Μηχανισμός δράσης των GLP-1 αναλόγων
Το GLP-1 και το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πεπτίδιο (GIP) είναι ορμόνες ινκρετίνης που απελευθερώνονται μεταγευματικά για να αυξήσουν την έκκριση ινσουλίνης και να μειώσουν την έκκριση γλυκαγόνης, μειώνοντας τελικά τη γλυκόζη στο αίμα. Οι ορμόνες της ινκρετίνης επιβραδύνουν επίσης τη γαστρική κένωση, αυξάνουν τον κορεσμό, μειώνουν την πείνα, μειώνουν την επιθυμία για φαγητό και αλλάζουν τις προτιμήσεις και τις οδούς ανταμοιβής για τις τροφές. Η σεμαγλουτίδη και η λιραγλουτίδη είναι ενέσιμοι αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 που στοχεύουν αυτούς τους υποδοχείς ινκρετίνης για να επωφεληθούν από τα αναφερθέντα αποτελέσματα της απώλειας βάρους. Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται μία φορά την εβδομάδα και μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα.
Ένεση σεμαγλουτίδης
Οι μελέτες για την επίδραση της θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε άτομα με παχυσαρκία (STEP) αποτελούνταν από πέντε κλινικές δοκιμές φάσης 3 ενέσιμης σεμαγλουτίδης. Αυτές οι δοκιμές ήταν διπλές-τυφλές, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διεθνείς μελέτες. Συγκεκριμένα, το STEP 5 ήταν μια δοκιμή διάρκειας 2 ετών που περελάμβανε υπέρβαρους ή παχύσαρκους ασθενείς. Η μελέτη περιλάμβανε 304 συμμετέχοντες στους οποίους τυχαία χορηγήθηκε σεμαγλουτίδη 2,4 mg ή εικονικό φάρμακο. Και τα δύο σκέλη περιλάμβαναν αλλαγές στον τρόπο ζωής.
Το πρώτο τελικό σημείο ήταν η απώλεια βάρους 5% ή μεγαλύτερη από την αρχική τιμή, η οποία επιτεύχθηκε στο 83,3% της ομάδας της σεμαγλουτίδης έναντι 34,9% της ομάδας εικονικού φαρμάκου στις 104 εβδομάδες. Το δεύτερο τελικό σημείο αλλαγής στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή ήταν –15,2% έναντι –2,6% στις ομάδες σεμαγλουτίδης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Δεν υπήρξε στατιστική διαφορά στη διακοπή της θεραπείας μεταξύ των δύο ομάδων. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος της σεμαγλουτίδης σχετίζονταν με το γαστρεντερικό (GI), οι οποίες περιλάμβαναν ναυτία, έμετο, διάρροια και δυσκοιλιότητα.
Αυτή τη στιγμή, η υποδόρια σεμαγλουτίδη έχει εγκριθεί για την απώλεια βάρους. Ωστόσο, υπάρχουν νεότερα δεδομένα για τη χρήση της από του στόματος δοσολογικής μορφής για αυτή την ένδειξη. Στα προκαταρκτικά αποτελέσματα της OASIS 1, μιας πρόσφατης κλινικής δοκιμής φάσης 3α διάρκειας 68 εβδομάδων που συνέκρινε την από του στόματος σεμαγλουτίδη μία φορά την ημέρα με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπέρβαρους με μία ή περισσότερες υποκείμενες συννοσηρότητες, η μέση απώλεια βάρους από την έναρξη ήταν 15,1% στην ομάδα σεμαγλουτίδης και 2,4% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Ένεση λιραγλουτίδης
Η μελέτη Safety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence (SCALE) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, διεθνής κλινική μελέτη που περιλάμβανε 3.731 συμμετέχοντες στους οποίους χορηγήθηκαν τυχαία 2:1 έως 3 mg λιραγλουτίδης ή εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων και των δύο τροποποιήσεων στον τρόπο ζωής. Στις 56 εβδομάδες, η αλλαγή στο σωματικό βάρος ήταν -8% στην ομάδα λιραγλουτίδης και -2,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και το 63,2% των συμμετεχόντων στην ομάδα λιραγλουτίδης πέτυχε απώλεια βάρους 5% ή μεγαλύτερη σε σύγκριση με 27,1% των ομάδων εικονικού φαρμάκου . Απώλεια βάρους 10% ή μεγαλύτερη σημειώθηκε στο 33,1% έναντι 10,6% των ομάδων λιραγλουτίδης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα της λιραγλουτίδης σχετίζονταν με το γαστρεντερικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, του εμέτου, της διάρροιας και της δυσκοιλιότητας. Οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στην ομάδα της λιραγλουτίδης.
Ορφοργλιπρόνη
Το Orforglipron (Eli Lilly) είναι ένας νέος από του στόματος αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1 που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές φάσης 3. Επί του παρόντος, το orforglipron δεν έχει καμία ένδειξη FDA. Ωστόσο, δοκιμές διερευνούν το φάρμακο στον διαβήτη τύπου 2 και την παχυσαρκία. Εάν εγκριθεί, το orforglipron θα είναι ο πρώτος από του στόματος αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 που εγκρίνεται για απώλεια βάρους.
Ολοκληρώθηκε πρόσφατα μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παρεμβατική μελέτη φάσης 2 που διερεύνησε την απώλεια βάρους σε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπέρβαρους με τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα πάθηση που σχετίζεται με το βάρος. Η από του στόματος ημερήσια δόση ορφοργλιπρόνης 45 mg παρείχε αλλαγή βάρους από την αρχική τιμή -12,6% στις 26 εβδομάδες και -14,7% στις 36 εβδομάδες. Απώλεια βάρους τουλάχιστον 5% επιτεύχθηκε στο 90% των συμμετεχόντων, απώλεια βάρους τουλάχιστον 10% επιτεύχθηκε στο 69% και απώλεια βάρους τουλάχιστον 15% επιτεύχθηκε στο 48%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με τους ενέσιμους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1.
Τιρζεπατίδη
Η Tirzepatide (Mounjaro, Eli Lilly) είναι ένας διπλός αγωνιστής ινκρετίνης που στοχεύει και τους υποδοχείς GLP-1 και τους GIP. Επί του παρόντος, είναι εγκεκριμένο από τον FDA μόνο για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, αλλά μελετάται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, καθώς φάνηκε ότι προκαλεί σημαντική απώλεια βάρους.
Η μελέτη SURMOUNT-1 ήταν μια 72 εβδομάδων, φάση 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε τρεις δόσεις τιρζεπατίδης έναντι εικονικού φαρμάκου (1:1:1:1) για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Το πρωτεύον τελικό σημείο απώλειας βάρους τουλάχιστον 5% εμφανίστηκε στο 85% της ομάδας τιρζεπατίδης των 5 mg, στο 89% της ομάδας τιρζεπατίδης των 10 mg και στο 91% των συμμετεχόντων στην ομάδα της τιρζεπατίδης των 15 mg. Περισσότεροι από τους μισούς συμμετέχοντες στα σκέλη των 10 mg και 15 mg παρουσίασαν μείωση 20% ή περισσότερο στο συνολικό σωματικό βάρος την εβδομάδα 20. (Εικόνα 1). Η μέση αλλαγή στο βάρος στις 72 εβδομάδες ήταν –35,5 lb με τη δόση των 5 mg, –48,9 lb με τη δόση των 10 mg και –52 lb με τη δόση των 15 mg.
Αν και αυτό το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί ακόμη από τον FDA για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, του χορηγήθηκε ονομασία γρήγορης διαδρομής για αυτήν την ένδειξη τον Οκτώβριο του 2022 και τα τρέχοντα αποτελέσματα φαίνονται πολλά υποσχόμενα.
Μια δεύτερη δοκιμή φάσης 3, το SURMOUNT-2, περιλάμβανε ασθενείς με παχυσαρκία ή υπέρβαρους με συννοσηρότητα διαβήτη τύπου 2. Η μελέτη αξιολόγησε τις δόσεις 10 mg και 15 mg τιρζεπατίδης, οι οποίες οδήγησαν σε μέση απώλεια βάρους 13,4% και 15,7% από την αρχική τιμή, αντίστοιχα. Η παρατηρούμενη απώλεια βάρους ήταν μικρότερη από ό,τι στη δοκιμή SURMOUNT-1, αλλά και πάλι σημαντική.
Retatrutide
Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε μια μελέτη φάσης 2 48 εβδομάδων, με εύρος δόσης, που αξιολογούσε έναν νέο αγωνιστή υποδοχέα τριπλής ορμόνης για τη διαχείριση της παχυσαρκίας. Μηχανιστικά, η ρετατρουτίδη (Eli Lilly) είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1, GIP και γλυκαγόνης.
Η μελέτη TRIUMPH-3 περιλάμβανε δόσεις ρετατρουτίδης που κυμαίνονταν από 1 mg έως 12 mg με διαφορά στην αρχική δόση που έπρεπε να χορηγείται υποδόρια μία φορά την εβδομάδα. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή στις 24 εβδομάδες, που είχε ως αποτέλεσμα μείωση 17,5% στην ομάδα των 12 mg (αρχική δόση 2 mg). Η ίδια ομάδα πραγματοποίησε μείωση σωματικού βάρους κατά 24,2% στις 48 εβδομάδες, ένα δευτερεύον τελικό σημείο. Όλοι οι συμμετέχοντες πέτυχαν απώλεια βάρους τουλάχιστον 5%, το 93% πέτυχε απώλεια βάρους τουλάχιστον 10% και το 83% πέτυχε απώλεια βάρους τουλάχιστον 15%.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε κάθε μελέτη αγωνιστών υποδοχέα GLP-1, οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια και δυσκοιλιότητα.
Για να ελαχιστοποιηθούν αυτά τα συμβάντα θα πρέπει να ακολουθούνται τα κάτωθι:
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές σχετικά με τα μέσα μείωσης του κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η μείωση του μεγέθους των γευμάτων, η αποφυγή υπερφαγίας και ο περιορισμός των λιπαρών/πικάντικων τροφίμων, αλκοόλ και ανθρακούχων ποτών. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε χαμηλή δόση και να τιτλοποιούνται με βραδύτερες αυξήσεις εξατομικευμένες με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να διαχειρίζονται τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος με μια σταδιακή προσέγγιση με βάση τη βαρύητητά τους. Για βραχυπρόθεσμες ή ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, δικαιολογούνται διατροφικές τροποποιήσεις και, για τη δυσκοιλιότητα, μπορεί να συνιστάται αυξημένη πρόσληψη φυτικών ινών/νερού. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή γίνονται πιο σοβαρά, μπορεί να συνιστάται η διακοπή της τιτλοποίησης της δόσης του αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 και η αξιολόγηση του ασθενούς για την παρουσία υποκείμενων καταστάσεων. Εάν ένας ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ή εναλλακτικού αγωνιστή υποδοχέα GLP-1.
Ένα πολλά υποσχόμενο μέλλον
Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 προσφέρουν ένα πολλά υποσχόμενο μέλλον για τη θεραπεία ασθενών με παχυσαρκία. Τόσο η σεμαγλουτίδη όσο και η λιραγλουτίδη φάνηκε να αυξάνουν σημαντικά την απώλεια βάρους σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών λόγω του βραδύτερου χρόνου κένωσης του στομάχου, του αυξημένου κορεσμού, της μειωμένης πείνας και της λαχτάρας για φαγητό, καθώς και της αλλαγής της οδού ανταμοιβής τροφής. Παρόλο που η υποδόρια σεμαγλουτίδη αποδείχθηκε ότι έχει καλύτερα αποτελέσματα απώλειας βάρους σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη, και τα δύο φάρμακα είναι καλά ανεκτά μόνο με μικρές ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος.
Η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων στην απώλεια βάρους έχει οδηγήσει σε σημαντική κάλυψη από τα μέσα ενημέρωσης και αυξημένη χρήση από το ευρύ κοινό. Στη συνέχεια, αυτά τα φάρμακα ήταν σε έλλειψη λόγω της τεράστιας ζήτησης, περιπλέκοντας τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Ειδικότερα, οι ελλείψεις φαρμάκων έχουν επηρεάσει τη διαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης.
Θα πρέπει να καταβληθούν περαιτέρω προσπάθειες για την εκπαίδευση των παρόχων και του κοινού γενικότερα σχετικά με τις επιδράσεις των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση τους.
Βιβλιογραφία
Ard J, et al. Adv Ther. 2021;doi:10.1007/s12325-021-01710-0.
Boutari C, et al. Metabolism. 2022;doi:10.1016/j.metabol.2022.155217.
Garvey WT, et al. Endocr Pract. 2016;doi:10.4157.EP161365.GL.
Garvey WT, et al. Nat Med. 2022;doi:10.1038/s41591-022-02026-4.
Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022;doi:10.1056/NEJMoa2206038.
Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2301972.
Kushner RF, et al. Obesity (Silver Spring). 2020;doi:10.1002/oby.22794.
Pi-Sunyer X, et al. N Engl J Med. 2015;doi:10.1056/NEJMoa1411892.
Rubino DM, et al. JAMA. 2022;doi:10.1001/jama.2021.23619.
Ward ZJ, et al. N Engl J Med. 2019;doi:10.1056/NEJMsa1909301.
Ward ZJ, et al. PLoS One. 2021;doi:10.1371/journal.pone.0247307.
Wharton S, et al. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2302392.
Wharton S, et al. Postgrad Med. 2022;doi:10.1080/00325481.2021.2002616.
