Οι ενήλικες με παχυσαρκία που έλαβαν την υψηλότερη δόση μιας ένεσης ρετατρουτίδης μία φορά την εβδομάδα έχασαν κατά μέσο όρο 24,2% του σωματικού τους βάρους στις 48 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης 2.
Με την υψηλότερη δόση ρετατρουτίδης των 12 mg (Eli Lilly) – ένα ερευνητικό αγωνιστή του GLP-1, του GIP και του υποδοχέα γλυκαγόνης – σχεδόν τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων έχασαν το 20% ή περισσότερο του σωματικού τους βάρους, οι μισοί έχασαν το 25% του σωματικού τους βάρους και το ένα τέταρτο των συμμετεχόντων έχασαν περισσότερο από το 30% του σωματικού τους βάρους.
Δεν έχουμε δει παρόμοια αποτελέσματα μέχρι σήμερα σε μελέτη διάρκειας μικρότερης του 1 έτους με ένα φάρμακο κατά της παχυσαρκίας. Τα αποτελέσματα, εάν επιβεβαιωθούν σε μια μεγαλύτερη μελέτη φάσης 3, θα μπορούσαν να είναι επαναστατικά για τα άτομα με παχυσαρκία.
Η απώλεια βάρους συνεχίστηκε στις 48 εβδομάδες
Η Jastreboff και οι συνεργάτες της ανέλυσαν δεδομένα από 338 ενήλικες χωρίς διαβήτη που είχαν ΔΜΣ 30 kg/m2 ή μεγαλύτερο ή ΔΜΣ από 27 kg/m2 έως 30 kg/m2 με τουλάχιστον μία πάθηση που σχετίζεται με το βάρος. Οι ερευνητές χορήγησαν τυχαία στους συμμετέχοντες 1 mg, 4 mg, 8 mg ή 12 mg ρετατρουτίδης ή εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα για 48 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή έως τις 24 εβδομάδες. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος από την έναρξη έως τις 48 εβδομάδες και μείωση του βάρους τουλάχιστον 5%, 10% ή 15%. Οι ερευνητές αξιολόγησαν επίσης την ασφάλεια του φαρμάκου.
Τα ευρήματα για την απώλεια βάρους δημοσιεύτηκαν στο The New England Journal of Medicine.
Στις 24 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μεταβολή στο σωματικό βάρος με τη ρετατρουτίδη ήταν -7,2% για την ομάδα του 1 mg, -12,9% για τη συνδυασμένη ομάδα των 4 mg, -17,3% για τη συνδυασμένη ομάδα των 8 mg και -17,5% για την ομάδα 12 mg, σε σύγκριση με –1,6% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Στις 48 εβδομάδες, η μέση ποσοστιαία μεταβολή με τη ρετατρουτίδη ήταν –8,7% για την ομάδα του 1 mg, –17,1% για τη συνδυασμένη ομάδα των 4 mg, –22,8% για τη συνδυασμένη ομάδα των 8 mg και –24,2% για την ομάδα των 12 mg , σε σύγκριση με -2,1% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Στις 48 εβδομάδες, μειώσεις βάρους τουλάχιστον 5%, 10% και 15% σημειώθηκαν για το 100%, 93% και 83% των συμμετεχόντων, αντίστοιχα, μεταξύ εκείνων που έλαβαν τη δόση των 12 mg.
Στα αποτελέσματα που διαστρωματώθηκαν ανά φύλο, η μέση ποσοστιαία αλλαγή στο σωματικό βάρος ήταν μεγαλύτερη για τις γυναίκες έναντι των ανδρών, με μέση απώλεια βάρους 28,5% έναντι 21,9% για τις γυναίκες και τους άνδρες, αντίστοιχα.
Κατά την παρουσίαση των καρδιομεταβολικών εκβάσεων, οι συμμετέχοντες που έλαβαν τη δόση των 12 mg ρετατρουτίδης παρουσίασαν επίσης μέση μείωση 40% στα επίπεδα τριγλυκεριδίων και μέση μείωση 22% στην LDL χοληστερόλη στις 48 εβδομάδες, εκτός από τις μειώσεις της HbA1c και της αρτηριακής πίεσης.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τους συμμετέχοντες στην ομάδα της ρετατρουτίδης ήταν γαστρεντερικές, δοσοεξαρτώμενες και ήταν ως επί το πλείστον ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το γαστρεντερικό μετριάστηκαν εν μέρει με χορήγηση χαμηλότερης αρχικής δόσης, όπως 2 mg έναντι 4 mg.
Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην καρδιακή συχνότητα για ορισμένους συμμετέχοντες που κορυφώθηκε στις 24 εβδομάδες και στη συνέχεια μειώθηκε.
Επίτευξη νορμογλυκαιμίας και απώλεια βάρους 17% στον διαβήτη
Δεδομένα από μια δεύτερη μελέτη φάσης 2 που συνέκρινε τη ρετατρουτίδη με εικονικό φάρμακο και τον αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 ντουλαγλουτίδη (Trulicity, Eli Lilly) κατέδειξαν σημαντική μείωση της HbA1c για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και υπέρβαρα ή παχύσαρκα, με περίπου 80% των συμμετεχόντων να επιτυγχάνει το στόχο τηςγλυκοζυλιωμέης αιμοσφαιρίνης HbA1c στο 7%. Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης μείωση σωματικού βάρους κατά 17% για τις δόσεις 8 mg και 12 mg ρετατρουτίδης.
Αυτό είναι κάτι που δεν έχουμε δει ποτέ στον διαβήτη τύπου 2. Κανένα φάρμακο δεν έχει επιτύχει μείωση του βάρους 17% σε άτομα με διαβήτη. Και, δεν έχουμε δει τίποτα ακόμα, γιατί μπορούμε να δούμε ότι στις 36 εβδομάδες, συνεχίζεται η μείωση του βάρος. Είναι κατανοητό ότι μπορούμε να φτάσουμε στο 20%.
Για τη δεύτερη μελέτη, ο Rosenstock και οι συνεργάτες του ανέλυσαν δεδομένα από 281 ενήλικες με διαβήτη τύπου 2, HbA1c μεταξύ 7% και 10,5% και ΔΜΣ από 25 kg/m2 έως 50 kg/m2. Οι ερευνητές ανέθεσαν τυχαία τους συμμετέχοντες σε δόσεις ρετατρουτίδης των 0,5 mg (n = 47), 4 mg με υποομάδες βραδείας και ταχείας κλιμάκωσης (n = 47), 8 mg με υποομάδες βραδείας και γρήγορης κλιμάκωσης (n = 50), 12 mg (n = 46), 1,5 mg ντουλαγλουτίδης (n = 46) ή εικονικό φάρμακο (n = 45). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 56 έτη. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 8,1 έτη. Το 56% ήταν γυναίκες και το 84% λευκοί. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της HbA1c από την έναρξη στις 24 εβδομάδες και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν αλλαγή στην HbA1c και το σωματικό βάρος στις 36 εβδομάδες.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο The Lancet.
Στις 24 εβδομάδες, οι μέσες μειώσεις από την αρχική τιμή της HbA1c με τη ρετατρουτίδη ήταν -0,43% για την ομάδα των 0,5 mg, -1,39% και -1,3% για τις ομάδες δόσης 4 mg βραδείας και ταχείας κλιμάκωσης, -1,99% και -1,88 % για τις ομάδες δόσης 8 mg βραδείας και ταχείας κλιμάκωσης και –2,02% για την ομάδα των 12 mg, σε σύγκριση με –1,41% για την ομάδα της ντουλαγλουτίδης και –0,01% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Οι μειώσεις της HbA1c με τη ρετατρουτίδη ήταν μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο για όλες τις ομάδες δόσης εκτός από 0,5 mg (P < 0,0001) και μεγαλύτερες από την ομάδα της ντουλαγλουτίδης για τις ομάδες των 8 mg (P = 0,0019) και των 12 mg (P = ,0002). Τα ευρήματα διατηρήθηκαν στις 36 εβδομάδες.
Το σωματικό βάρος μειώθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με τη ρετατρουτίδη στις 36 εβδομάδες, με μέση μείωση 16,94% για τους συμμετέχοντες στην ομάδα των 12 mg σε σύγκριση με μια μέση μείωση 3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 2,02% στην ομάδα της ντουλαγλουτίδης.
Οι μειώσεις στο σωματικό βάρος ήταν μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο για όλες τις δόσεις ρετατρουτίδης 4 mg και υψηλότερες (P = 0,0017 για την ομάδα κλιμάκωσης των 4 mg και P < 0,0001 για όλες τις άλλες) και μεγαλύτερες από τη ντουλαγλουτίδη (P < 0,0001 για όλες).
Δεν υπήρξαν αναφορές υπογλυκαιμίας και κανένας θάνατος κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Αυτό είναι ένα φάρμακο που αφήνει πολλές υποσχέσεις για το μέλλον.
Η Retatrutide δεν είναι «μαγικό χάπι»
Τα αποτελέσματα, αν και είναι εντυπωσιακά, δεν θα πρέπει να υποκαθιστούν εκείνα παρόμοιων φαρμάκων όπως η σεμαγλουτίδη (Ozempic/Wegovy, Novo Nordisk) ή η tirzepatide (Mounjaro, Eli Lilly). Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι δεν ανταποκρίνονται όλα τα άτομα με παχυσαρκία σε κάθε θεραπεία. Μια μικρή ομάδα ατόμων που δεν ανταποκρίνονται μπορεί να χάσει λίγο έως καθόλου βάρος όταν συνταγογραφούνται ορισμένα φάρμακα.
Δεν γνωρίζουμε ακόμη ποιος θα ανταποκριθεί σε ποιες θεραπείες, και όπως και για άλλες ασθένειες, όπως στον διαβήτη, δεν έχουμε ένα φάρμακο για τη θεραπεία όλων. Πρέπει να χρησιμοποιήσουμε όλα τα εργαλεία που έχουμε. Διαφορετικοί άνθρωποι θα ανταποκριθούν σε διαφορετικές θεραπείες. Αυτό το φάρμακο δρα μέσω ενός διαφορετικού μηχανισμού επειδή έχει γλυκαγόνη.
Πάντως, φάρμακα όπως η ρετατρουτίδη πρέπει να λαμβάνονται εφ’ όρου ζωής για να διατηρηθεί η απώλεια βάρους. Αυτό θα αποτελέσει πρόκληση τόσο για τους κλινικούς ιατρούς όσο και για τους ασθενείς. Τη στιγμή που διακόπτουμε τις θεραπείες, η νόσος της παχυσαρκίας υποτροπιάζει. Αυτό θα είναι μια πρόκληση για την ιατρική κοινότητα, γιατί οι ασθενείς θέλουν να ξεκινήσουν αυτές τις θεραπείες, αλλά το επόμενο ερώτημα είναι, πώς θα κρατήσουμε αυτούς τους ασθενείς σε αυτές τις θεραπείες για το υπόλοιπο της ζωής τους.
Βιβλιογραφία
Jastreboff A, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;doi:10.1056/NEJMoa2301972.
Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-x.
