Αυτό το φάρμακο είναι ο πρώτος ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία ασθενών με αρτηριακή υπέρταση.
Στις 19 Μαρτίου 2024, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το aprocitentan (Tryvio), ένα νέο φάρμακο για τη θεραπεία ασθενών με ανθεκτική υπέρταση.
Ιστορικό
Ως ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης, το φάρμακο αναστέλλει τη δραστηριότητα της ενδοθηλίνης-1, ενός αγγειοσυσταλτικού που εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το aprocitentan είναι το πρώτο από του στόματος φάρμακο με νέο μηχανισμό δράσης που έχει εγκριθεί για τη διαχείριση της συστηματικής υπέρτασης εδώ και δεκαετίες. Αρκετά φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχουν προηγουμένως εγκριθεί για τη διαχείριση της πνευμονικής υπέρτασης.
Η τυχαιοποιημένη μελέτη που οδήγησε στην έγκριση του FDA
Το 2022, δημοσιεύτηκε η σημαντική μελέτη που οδήγησε στην έγκριση από τον FDA του aprocitentan . Στη μελέτη συμμετείχαν 730 ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση στο ιατρείο (ΑΠ) μεγαλύτερη από 140 mm Hg παρά τη θεραπεία με τουλάχιστον 3 αντιυπερτασικά φάρμακα. Κατά την έναρξη (στη βασική φαρμακευτική θεραπεία), η μέση ΑΠ στο γραφείο ήταν 153/88 mm Hg και η μέση 24ωρη περιπατητική ΑΠ ήταν 138/83 mm Hg. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν καθημερινά από του στόματος απροσιτεντάνη ή εικονικό φάρμακο, συν έναν συνδυασμό σταθερής δόσης αμλοδιπίνης, βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης.
Μετά από 4 εβδομάδες, η μέση αλλαγή στη συστολική ΑΠ στο ιατρείο ήταν 15 mm Hg με την απροσιτεντάνη και 11 mm Hg με το εικονικό φάρμακο. Αυτή η διαφορά των 4 mm ήταν στατιστικά σημαντική. Παρόμοιες διαφορές μεταξύ της απροσιτεντάνης και του εικονικού φαρμάκου βρέθηκαν στην 24ωρη καταγραφή της ΑΠ. Κατακράτηση υγρών με οίδημα, η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια, εμφανίστηκε σε περίπου 10% των ασθενών που έλαβαν την εγκεκριμένη από τον FDA δόση των 12,5 mg. Κατά τη διάρκεια μιας φάσης παράτασης 32 εβδομάδων που δεν ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η μικρή μείωση της μέσης ΑΠ με την απροσιτεντάνη διατηρήθηκε. Ωστόσο, αυτή η φάση περιελάμβανε αποκλειστικά μια δόση 25 mg που τελικά δεν εγκρίθηκε από τον FDA.
Αξιοσημείωτα σημεία από τις επίσημες πληροφορίες συνταγογράφησης
Σύμφωνα με τις επίσημες πληροφορίες συνταγογράφησης του FDA, η απροσιτεντάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ενήλικες ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με άλλα φάρμακα. Οι πληροφορίες συνταγογράφησης περιλαμβάνουν ένα μαύρο κουτί-προειδοποίηση σχετικά με την εμβρυϊκή τοξικότητα (βάσει γενετικών ανωμαλιών σε μελέτες σε ζώα) και το φάρμακο αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Για το λόγο αυτό, το aprocitentan θα είναι διαθέσιμο μόνο μέσω ενός περιορισμένου προγράμματος που ονομάζεται REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) και οι γιατροί θα πρέπει να είναι πιστοποιημένοι για να το συνταγογραφήσουν.
Η λήψη ενός νέου αντιυπερτασικού φαρμάκου με νέο μηχανισμό δράσης είναι μια ευπρόσδεκτη εξέλιξη, αλλά έρχονται στο μυαλό πολλά ζητήματα:
Αν και η μέση μείωση της συστολικής ΑΠ κατά 4 mm Hg μπορεί να είναι κλινικά σημαντική σε επίπεδο πληθυσμού, η σημασία της σε ατομικό επίπεδο είναι λιγότερο σαφής. Στη μεγάλη βασική μελέτη, η μεγάλη απόκριση στο εικονικό φάρμακο ήταν εντυπωσιακή και κατέδειξε τη σημασία των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών.
Οι ασθενείς στην κλινική μελέτη θεωρήθηκαν ότι είχαν ανθεκτική υπέρταση αν και η μέση περιπατητική ΑΠ 24 ωρών ήταν μόνο 138/83 mm Hg. Πώς θα ήταν το aprocitentan σε άτομα με πιο σοβαρή ανθεκτική υπέρταση;
Πώς θα ήταν η πρόσθετη θεραπεία με αυτό το φάρμακο σε σύγκριση με την επιπρόσθετη θεραπεία με παλαιότερους φθηνούς παράγοντες όπως η σπιρονολακτόνη;
Απαιτούνται μακροπρόθεσμα δεδομένα για τη μείωση της ΑΠ και τις ανεπιθύμητες ενέργειες με την εγκεκριμένη δόση των 12,5 mg.
Βιβλιογραφία
Schlaich MP et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): A multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2022 Dec 3; 400:1927
Approved Tryvio label. U.S. Food and Drug Administration; 2024 Mar 19.
